微生物抗肿瘤药物的研究

微生物抗肿瘤药物的研究

摘要：自然界中微生物的多样性及其代谢产物的多样性，为人们提供了发现新药的不竭源泉。随着生命科学的发展，尤其是随着各种培养技术和分析、检测技术的发展，使得以微生物为基础的新药研发有了更多的技术支持，微生物药物研究越来越受到国内外的重视。本文试就微生物抗肿瘤药物的研发进展情况及各种新技术进行阐述。

关键字：微生物药物、抗肿瘤药物、研究

Studies of microbial antitumor drugs Abstract: The diversity of the microbial diversity in nature and its metabolites, provided people an inexhaustible source of new drugs discovery.With the development of life science, especially as various culture techniques and the development of analysis and testing technology, make the new drug research and development on the basis of the microbial has more technical support, microbial medicine research at home and abroad more and more get attention.This article tries to microbial anti-tumor drugs research and development progress and all kinds of new technology.

Key words: microorganisms, antitumor drugs, research

前言：人类认识微生物的历史源远流长，但人类认识到微生物是新药发现的重要“源泉”而有目的地从微生物次级代谢产物中发现新药的历史至今不到70年。在药物的研发中，某些微生物发挥了十分重要的作用，特别是微生物药物，主要由微生物完成药物的全合成，具有条件温和、环境污染小和易工业化放大生产等优点[1]。肿瘤严重威胁着人类的健康和生命。目前,全世界每年新增癌症病人2040万,死亡人数达600万之多。我国是癌症高发区,近年来每年新增癌症病人160万,死亡120万[2]。抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，在癌症治疗中是一类最重要的化学治疗剂，已报道的抗肿瘤抗生素种类繁多，常见的有蒽环、博莱霉素、放线菌素和丝裂霉素。德国科学家Hofle研究发现，埃坡霉素抗癌作用机理与紫杉醇相似，均为作用于微管药，可促使微管蛋白聚合，并且在水溶性及生物活性方面比紫杉醇更好，可作为化学治疗剂使用[3]。多年来，已在微生物代谢产物中发现了众多的抗肿瘤活性物质，微生物源抗肿瘤药物在制药工业扮演着越来越重要的角色，微生物对于新药的发现起着不可估量的作用。目前，科研工作者开始涉足于极端环境如高温、热泉和深海微生物的研究，以期得到新颖生物

活性代谢产物。

1 微生物药物的发展历程

1929年，英国细菌学家Fleming发现了青霉素，并由Florey和Chain将其应用于临床治疗。随后人们又从微生物次级代谢产物中发现了一大批目前还被用于临床的抗生素，如庆大霉素、卡那霉素、红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素和林可霉素等。随着生命科学的发展，人们不仅阐明了某些疾病发生的分子基础以及药物的作用机制，而且能够将其作为分子作用靶，在体外建立各种药物筛选模型，从而大大地提高了从微生物中获得各种新药的可能性。从目前发表的文献资料来看，在从微生物代谢产物中筛选出的各种生理活性物质中，除在抗生素领域外，还在酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂、细胞因子诱导剂等多个领域存在很多具有药物开发价值的候选化合物。在60多年的微生物药物开发过程中，科学家的研究涵盖了从栖身于土壤中的微生物到栖身于海洋、植物和动物中的微生物；从栖身于正常环境的微生物，到栖身于高压、高温、高盐、高渗、高寒和高pH等极端环境下的微生物。即便如此，人类对栖身于地球上的微生物的认识，还不到所有微生物的3%[1]。可以毫不夸张地讲，在微生物的代谢产物中，存在着各种人们目前还无法想象的极好药物，有待于人们进一步开发和利用。近年来，微生物药物的研究已经取得较大的成绩，特别是抗感染和抗肿瘤疾病的治疗药物如临床上使用的青霉素、头孢菌素、红霉素、两性霉素B和阿霉素等重要的抗生素[1]，为人类的健康作出了重大贡献。

2 微生物抗肿瘤药物的传统研究

自从发现放线菌素对何杰金氏病有疗效以后,人们开始从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。目前这已成为肿瘤新药主要来源之一。近二十年来已有数十万批发酵液在世界各国进行筛选,美国肿瘤化疗中心自1956年至1964年已过筛120,000批发酵液,其中有30种左右新物质具有临床前药理或临床试验的价值。1971年报道明,截至1970年为止从各种微生物中获得动物体内肿瘤试验有效的抗肿瘤物质有313个,其中从放线菌中获得较多[5]。近年来由于分子生物学的进展,对于抗癌药物的作用原理有了比较深入的认识。抗肿瘤抗菌素的作用大部分是抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。

2.1 抑制蛋白质合成如嘿岭霉素类。

这类化合物作用在核糖体水平,干扰遗传信息的传递。漂吟霉素含有一个连接于氨基酸的氨基核昔,这结构与传RNA(tRNA)的末端氨基酸非常相似。因而被传递RNA误作为

正常的氨基酸攫取而合成了假的核糖体一mRNA一tRNA复合体从而抑制了正常蛋白质的

合成。

2.2

抑制RNA的合成如放线菌素D、柔毛霉素、光神霉素等。这类化合物与DNA分子结合,抑制RNA的产生。放线菌素与DNA在鸟缥吟的位点上结合,阻断了DNA一依存的RNA合成而使细胞受损和死亡。还发现放线菌素有许多其他的生化作用如抑制蛋白质的合成和抑制DNA依存的RNA多聚酶(DNA一ependentRNAPolymerase)等,这些都可解释为这类化合物对DNA一依存的RNA合成有专属抑制作用。这类化合物在临床上有重要的作用。

2.3 直接损害DNA如链黑霉素等。

这类化合物直接与DNA结合使染色体破裂而干扰DNA的复制。DNA多聚酶(DNA一Polymerase)能催化DNA的合成。RNA多聚酶能催化RNA的合成。有不少直接应用这些酶来研究抗癌物质的作用原理的报道,如研究博来霉素在体内和体外对DNA多聚酶、胸腺喀陡核普激酶和DNA依存的RNA多聚酶活力的影响。

3 新抗肿瘤药物

由于传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研

究途径，产生了一些新的高选择性药物[6]。药物分类及作用机制：靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗)与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[4]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的