阿尔茨海默氏病内嗅区病变研究进展

解剖科学进展　Pr
ogress of Anat om ical Sciences 2005,11(1):88～91
阿尔茨海默氏病内嗅区病变研究进展
张德全,张岸梅,徐海伟
(第三军医大学生理学教研室,重庆400038)
【摘要】　内嗅区(ent orhinal area )为梨状叶的一个分区,在海马旁回前部,相当于B r od mann 的28区。

在阿尔茨海默氏病(A lzhei m er ’s D isease,AD )发生的过程中,内嗅区的病变往往早于新皮质的变化。

鉴于基底前脑、海马以及内嗅区的纤维联系,基底前脑2海马2内嗅区环路在AD 发病中可能起重要作用;在内嗅区中存在雌激素β受体(ER
β)的表达,是雌激素用于AD 的早期治疗的机制。

而对于AD 的早期诊断,则有望通过对内嗅区的新陈代谢和嗅觉变化的研究得以实现。

【中图分类号】R74911+6 【文献标识码】A 【文章编号】100622947(2005)01-0088-04
Progress of Pa tholog i ca l Changes i n the En torh i n a l Area of A lzhe i m er ’s D isea se
Z HANG De 2quan,Z HANG An 2mei,XU Hai 2wei
(Depart m ent of Physi ol ogy,The Third M ilitary Medical University,Chongqing 400038China )
【Abstract 】　Ent orhinal area (ER ),in the fr ont of the hi ppocampus,is a subarea of the p irif or m l obe,equally
t o the 28th area of the B r od mann .Pathol ogical changes in ER al w ays occur earlier than those in the neocortex in the p r ocess of A lzhei m er ’s desease .Considering the fiber connecti ons of basal f orebrain,the hi ppoca mpus and ent orhinal area,a circuit bet w een basal forebrain,the hi ppocampus and ent orhinal area may p lay an i m portant r ole in the patho 2genesis of A lzhei m er ’s disease .And the p ressence of the estr ogen recep t or βin ent orhinal area is in agreement with estr ogen therapy of AD.The research of metabolis m of ER and olfacti on changes can contribute t o the early diagnosis of AD.
阿尔茨海默氏病是一种渐进性、退行性病变,目
前的诊断主要依靠病人的临床表现,许多病人在发现时已经处于疾病的中、晚期,延误了早期治疗的时机。

近来研究表明,在AD 发病早期,内嗅区(ent o 2rhinal area )就会有组织学的改变,而且病理改变往往早于新皮质的变化,是AD 病理过程中最早受累的区域,MC I 中内嗅皮层的萎缩要比海马的萎缩更
为显著[1]。

提示内嗅区检测对于AD 的早期诊断具有有重要的参考价值。

内嗅区皮质与海马有着丰富的纤维联系[2]
,在影响人类正常记忆功能方面有着重要作用。

雌激素对AD 认知功能障碍的改善早已被公认,近期又有人在内嗅区发现了雌激素β受体,这一研究成果至今在国内还未见相关报道。

综上所述,内嗅区在AD 的发病中有着不可忽视的研
【收稿日期】2004-10-27
究意义。

1　人脑内嗅区的解剖特点
人脑内嗅区为梨状叶的一个分区,在海马旁回前部,相当于B r od ma mm 的28区,是海马结构的重要组成部分,并作为海马与新皮质联系的通道。

尽管早在1909年B r od mann 就首先提出了内嗅区的概念,但它的确切解剖定位一直模糊。

它的头端大约
位于岛阈(li m en insulae )后2～3mm ,尾端与外侧膝状体核的头端相平齐,全长约215c m 左右,内嗅区的内外界限在其全长有所不同。

在其头端,内侧与杏仁核周边质为界,一般以半月沟为标志。

再向尾端,随着海马结构其他成分的出现,内嗅区侧侧分别与前下托和旁下托为界。

而内嗅区外侧通常以侧腹裂为界与嗅旁皮质相隔。

根据Ra mony Gajal 在1901年提出的命名方
法[3],内嗅区可分为6层:第一层位于最表层,此层纤维层的密度在内侧明显高于外侧,尾段高于头端,尤其在内嗅区尾端,致密的纤维丛伸向第2层,与第二层纤维束一起围绕此层神经元群。

第二层为内嗅区最显著的一层,在整个内嗅区的第二层都显示出神经元聚集成的细胞群落。

第三层由中等大小、细长的锥体细胞组成,并且神经元细胞染色程度趋于一致,近来的报道第二屋和第三层存在海马及齿状回投射的纤维。

第四层是内嗅区特征性的组织构型,此层被认定位于第三层小锥体细胞及第五层大锥体细胞层之间的一层缺乏神经元的纤维层,第四层并非在整个内嗅区均出现,在头内侧,缺少真正的第四层,而在头外侧则出现一个宽阔的无细胞层,在内嗅区尾端则见不到第四层,但内嗅区的尾侧与传入感觉的转化有关[4]。

第五层由大的、深染的神经元组成,且部分神经元分布规则。

在内嗅区头侧2/ 3的区域,第五层表浅部分神经元密度稍大于深层部分。

Amaral和I nsansti又将这两部分依照其神经元密度不同分别命名为Va和Vb亚层。

第六层的细胞在大小形态上变化很大,而且这些细胞呈明显的层状排列方式。

2　AD发病过程中,内嗅区的病理改变
在AD发病的过程中内嗅区皮质的萎缩先于海马的萎缩[1]。

在轻度认知功能损伤中内嗅区皮质体积的减少比海马体积的减少更占有支配地位,然而更为显著的海马体积的减少则出现在轻度的AD 中[5]。

内嗅区AD病理过程最早受累的区域,神经原纤维缠结最初便发生在内嗅区皮质,并且缠结的密度与痴呆的严重程度成正相关[6]。

神经原纤维缠结(NHT)和老年斑(SP)往往在AD前的轻度认知障碍(MC I)时便表现出来,且此时,海马、基底前脑包括新皮质都没有出现NFT和SP,综上所述,研究AD发病全过程中内嗅区的病理变化是十分重要的。

B raak发现在AD的早期(1、2期),病理变化主要位于过渡内嗅区的第二层,而在第3、4期,病变往往会累及内嗅区的第二层,但此时病人一般不会出现显著的临床症状。

直到第5、6期,才能在新皮质内见到AD特征性病理改变。

其中神经原纤维缠结的分布形式比β2淀粉样蛋白更具有特征性意义。

在AD早期或尚处于M
C I时,新皮质还没有出现病变,而此时内嗅区神经元却呈现大量神经原纤维缠结的现象。

B rakk曾在尸检中发现内嗅区第二层和第五层中几乎所有的神经元都出现了缠结的神经纤维。

但在第三屋和第四层,病理改变则不是很明显。

这种层间的病变差异提示我们可以从内嗅区的纤维投射来研究内嗅区病变产生的根本原因。

AD中发生的皮质萎缩和神经元丢失也最先出现在内嗅区中。

并且Gomez2Isla已证明即使是轻度的AD也会造成内嗅区中神经元的严重丢失[7]。

也有人用免疫组织化学方法发现,与神经原纤维缠结和老年斑在内嗅区皮质较深层面的出现相比,有活性的星型胶质细胞的聚集是内嗅区中的主要变化[8],这又更进一步的显示出内嗅区对AD的影响可能是多方面的。

此外,在AD有所进展之前,内嗅区还出现新陈代谢方面的异常变化,有人指出[9]内嗅区皮质的新陈代谢可能反映出在疾病有所进展之前的一种补偿性反应。

这种补偿性的反应随后可能会降低,进而使神经变性可以通过内嗅区皮质葡萄糖代谢率的降低并伴随着痴呆的临床症状而被发现。

3　内嗅区2基底前脑2海马环路在AD发病的作用在AD发病的过程,发现内嗅区皮质的萎缩先于海马的萎缩,内嗅区皮质的萎缩程度要比海马严重,这一发现与AD的病理学改变缘于内嗅区的观点相一致[10]。

此外,由于在内嗅区出现病变后,海马就会相应的出现一些AD的临床表现,并且海马和内嗅皮层共同在空间和逻辑方面的学习起重要作用[11],这提示我们AD可能与内嗅区、海马甚至基底前脑之间的纤维联络有很大关系。

内嗅区接受从初级嗅皮质来的极丰富的纤维联系,内嗅区也称为次级皮质中枢。

人的内嗅区比嗅球大10倍,而狗的内嗅区比嗅球大115倍。

狗是嗅觉敏感动物而嗅区不如人的大,可见内嗅区不只是与嗅觉有关。

内嗅区皮质不仅仅从前梨区皮质、杏仁周区等接受嗅觉信息,而且还通过扣带束、钩束的联络纤维,接受从颞叶的新皮质、前额叶皮质、杏仁核簇的基底外侧核、海马结构、隔核、中缝背核及蓝斑等回来的多种感觉输入。

因此内嗅区作为嗅联络皮质,有整合嗅冲击与来自新皮质各种冲动进入海马结构的作用。

海马的传入纤维中,来自内嗅区的纤维较多,近来的研究已明显的显示出内嗅区在传导中的重要性,单侧损伤内嗅区皮质,海马的神经传导受阻[12]并通过特定分子进行对自身进行可塑性修复[13],且内嗅皮层的传入神经阻滞可以减少海马内小胶质细
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胞mRNA表达[14]。

最近有报道用海马与内嗅皮层之间的信号反馈再一次证明了海马与内嗅皮层重要的纤维联系和协调作用[15]。

海马的传出纤维,传统上认为穹隆是海马的主要传出通路,除终止于乳头体外,还有纤维止于扣带回、隔核、视前区、下丘脑外侧区、丘脑前核等,近来有认报道海马及内嗅皮层之间的纤维联系在维持人的长时记忆中超重要作用[16]。

基底前脑的大细胞核群的传入纤维来自大脑皮质边缘系统、腹侧基底节、杏仁复合体、下丘脑及脑干等;传出纤维中Ch3经嗅球终止嗅球外层,而内嗅区主要接受嗅球发出的纤维投射。

从基底前脑、海马以及内嗅区各自的纤维投射关系出发,我们可以推测可能存在2基底前脑2海马2内嗅区环路,并且这环路很有可能在AD发病的整个过程中起着极其重要的作用。

4　内嗅区的雌激素β受体及其作用
寻找AD有效的治疗方法是许多AD研究人员科研工作的重点,雌激素一直被认为只对女性性征和生殖功能的维持起重要作用,自80年代Fillt首先应用雌激素改善阿尔茨海默氏病人的认知功能障碍取得成功后,人们开始逐渐重视其对脑部的作用,雌激素水平下降,AD危险性上升。

尤其是近年来,人们发现雌激素替代疗法(ERT)能延缓AD的发生,改善由其导致的认知和记忆功能障碍,其对脑部的作用机制也逐渐被人们所认识。

研究发现,雌激素受体在基底前脑中广泛分布,且对胆碱能系统起到调节作用,通过胆碱能系统对学习记忆进行改善。

曾经有人发现雌激素受体的mRNA在嗅球的雌激素靶神经原与神经生长因子受体有广泛的共同表达,试验结果提示雌激素有可能与内嗅区存在某种关系。

近来已有人先后发现内嗅区皮质中存在ERβ结合域[17,18]和ERβ免疫反应性细胞[19],内嗅区皮质的神经营养状况,已被通过使用雌激素治疗的大鼠证明其与记忆障碍有必然关系[20],而且对老年男性使用睾丸激素治疗可能对认知功能有积极的作用。

雌激素还可对调节内嗅区中多巴胺的作用状况[21],而雌激素缺乏则可以增加内嗅区皮质中星形细胞内的碱性成纤维细胞生长因子的表达。

这一发现将有望使AD的雌激素疗法特别是雌激素对AD 的预防作用更有理论依据。

文中已提及,在AD以病的过程中,内嗅皮层的病理变化先于海马皮层,提示我们雌激素通过其β受体在AD发病的早期便可以对AD发挥重要的调节作用。

关于雌激素与内嗅区的研究国内外的相关报道较为有限,但近来的研究已经显示出雌激素通过内嗅区对AD发挥的作用已越来越显著,因而日后雌激素与内嗅区的关系必将成为一个重要的科研课题。

5　总结与展望
早期认为,嗅觉纤维在梨状叶的终止大概不超过前梨状区和杏仁周区。

近来的研究表明,来自嗅球而分布到梨状叶的纤维也包括了内嗅区的大部,除了它的最后内侧部,而最后内侧部也有报道称与气味的辩别没有关联,只参与对气味的处理[22]。

又由于海马并不直接接受嗅球的嗅觉纤维,而是间接的来自内嗅区。

所以,内嗅区作为一个嗅觉的中转点显得十分重要。

当AD发病时,内嗅区发生严重的病理改变,这种改变必然会影响嗅觉向中枢的传导,那么我们可以推测AD病人的嗅觉变化可能与AD本身有着某种联系,由于一直以来AD的预防和早期诊断一直是一个难题,如果我们在嗅觉和AD之间找到对应的关系,嗅觉就可以作为一种早期诊断AD的依据,从而加快AD的临床预防与治疗进展。

近年来对AD的研究有了更进一步的进展,特别是在内嗅区的研究方面已取得了一些初步的成果。

我们已经从内嗅区的大体解剖特点深入到了细微的神经传导方面的研究。

AD的病理改变包括老年斑和神经原纤维缠结已在内嗅区和其周围脑区中得到了较为系统的观察。

特别是雌激素β受体在内嗅区中的发现,提示我们可以通过雌激素来改变内嗅区最初的病变,进而来防治AD的发生。

而嗅觉与AD存在的潜在关系可能会成为AD研究的一个突破口。

有人提出,AD的发生可能是由于神经损伤与修复不平衡所致,那么,这种不平衡是否最先发生在内嗅区中或入场能够成为我们揭开AD之迹的关键。

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