全面看待氯吡格雷

回顾性研究MEDCO显示：
PPI可能减弱氯吡格雷效能
PPI联合氯吡格雷 治疗，使心血管事 件率升高!
符合质量标准的
同一种药物为何会产生药效差异?
晶型药物——优势药物晶型举例
阿司匹林二种晶型：晶Ⅱ型比Ⅰ型溶出速率快50%,等量口
服血药浓度高70% 利福定四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有效晶型，晶Ⅱ型和 晶Ⅲ型为无效晶型 尼群地平四种晶型：晶Ⅳ型为优势晶型，生物利用度高且 稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶Ⅰ型为主。
制达80%, 持续24小时.
75mg维持量: 抑制血小板聚集80% （2-10天)
停药后：血小板抑制(27%) 持续7天 出血时间：负荷量后2h延长，d3达1.6倍基线，d3-10 稳定于
2.1倍
连续用药12周：血小板抑制 42.9 11.6%, BT （0.7~1.4倍基线）
提要
血小板反应多样性
临床因素
• 依从性差
• 剂量不足
细胞因素
• COX-1抑制不充分（ASA） • COX-2 mRNA过度表达（ASA） • 血小板更新加速 • CYP3A 代谢活性降低 • ADP 暴露增加 • P2Y12 /P2Y1旁路上调
• 吸收差 • 药物间相互作用 • 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟
100 mg
250 mg b.i.d.
安慰剂
DAY 7
氯吡格雷
DAY 28
噻氯吡啶
Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
血小板反应多样性的可能机制
遗传因素
• CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性
Paré G et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication
CYP2C19功能完整型等位基因 (GOF)： 携带者 vs. 非携带者，临床获益趋势是一致的
晶型 I ——单斜晶型立体构象
理化稳定性较差
理化稳定性更高的结构
1. INN: International Non-proprietary Name，国际非专利名称
晶型不同带来的不同
氯吡格雷不同晶型的比较 晶型
热力学特性
吸湿性 生产过程 贮存稳定性 贮存条件
II型
稳定
非吸湿性 固定装料 好 无特别要求
治疗中止后5天内血小板活性逐 渐回到正常水平
停药后无反跳效应！
60
血小板聚集抑制率
Mean % Inhibition (+/- SEM)
50
40 30 20 10 0 -10 -20 0 1 2 3 4 5 6 7
氯吡格雷停药天数
(n=9)
负荷量维持量给药方案
300mg负荷量：30min 起效(ADP诱导的聚集抑制），5小时抑
431 68
431 68
431 67
431 66
430 65
429 65
420 62
• 接受出院前指导和康复指导的比例 更低
•
K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡 格雷治疗或未停药患者的1-12个月 内 心梗或其他再发缺血事件发生率
Spertus JA et al. Circulation 2006; 113:2803-09.
75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血 栓形成的适宜治疗剂量
血小板聚集抑制
60
Mean % Inhibition
50 40 30 20 10
N=20 N=20
0 -10 -20
N=20
N=20
N=21
N=19
N=30
N=24
N=21
N=19
N=11
N=17
N=22
N=20
10 mg
25 mg
50 mg
75 mg
ACTIVE A遗传学: 2C19不同基因型患者临床终点事件率无显著差别
• N= 601，Clop. + ASA • N= 613，ASA alone • 共7个国家的1214患者入选（东欧国家患 者为主，无中国患者）
Data on file, ACTIVE A genomic study analysis
A. Carriers of One or Two CYP2C19 Reduced-Function Alleles versus Non-Carriers
CYP2C19 Reduced-Function Alleles
One or Two CLARITY-TIMI 28 EXCELSIOR TRITON-TIMI 38 AFIJI FAST-MI RECLOSE ISAR CLEAR-PLATELETS INTERMOUNTAIN OVERALL 8/77 5/243 46/395 15/73 63/635 15/247 55/680 6/68 68/344 281/2762
2012年日本COMPASS研究证实：75mg氯吡格雷安全 性良好
日本一项针对75岁以下或体重超过50kg的非心源性缺血性卒中 患者开展了一项COMPASS研究，结果显示75mg氯吡格雷二级预 防的出血安全性并不差于50mg。
Shinichiro Uchiyama，et al. Cerebrovasc Dis. 2012;34(3):229-39.
肝脏细胞色素 P450代谢酶 (CYP3A4, CYP2C19) ADP受体 (P2RY12)
氯吡格雷活性代谢产物 生成减少
PPI
CYP 2C19
血小板聚集率
心血管事件率
Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75
荟萃分析：在PCI或非PCI治疗的ACS患者，CYP2C19功 MACE 0-max 能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Higher Risk in Non-carriers
Higher Risk in Carriers of 1 or 2 Reduced-Function Alleles
Overall HR 1.57 95% CI 1.13-2.16 P=0.006
Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830
• 氯吡格雷药理学特性
• 影响氯吡格雷抗血小板效应的因素
血小板反应存在多样性分布 ——各种治疗均存在反应的多样性
112 96 80
患者数
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
64 48 32 16 0
≤ -20 [-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
AMI患者植入至少1枚DES 心梗后1个月，13.6%患者已经停用氯 吡格雷 停用者特征 • 年龄更大 • 更多未婚
5
0 0 N at Risk Continued Discontinued 1 2 3 4 5 6 月 7 8 9 10 11 12
• 受教育程度较低
• 经济不宽裕 • 更多心血管病病史
显著的统计学异质性：一级疗效终点 (P=0.02)，二级疗效终点 (P=0.03).
Paré G et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication
波立维®及晶型的故事
全面采用 中国 上市
欧洲 上市
2001年 1997年 上市之初为晶型I
晶型II
2002年申请晶型II专利 晶型II与晶型I等效 晶型II比晶型I更稳定
硫酸氢氯吡格雷INN1 & 多晶型
3D结构
目前波立维是晶型 II结构
α =γ =90° β
α =β=γ =90° 晶型 II ——正交晶型立体构象
其他影响：临床/医疗相关因素
治疗依从性下降 / 过早停药
药物－药物相互作用 药物品质
PREMIER登记研究： 过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高


美国19中心，2002-2004年
N=572，随访到12个月
Mortality (%)
15 持续治疗 早期停药 10 P<0.001
CURE ACTIVE遗传学研究： 2010年ESC揭晓的最新证据
• 在近6000例ACS和房颤的患者中，CYP2C19功能下降的慢代谢型患者，与功能 正常的代谢型患者相比，随访12个月的复合疗效终点事件率是无差异的； • 不同代谢类型的患者，出血风险等安全性终点事件率也无差别 • 以上结果提示：CYP2C19遗传多态性与患者接受氯吡格雷治疗后的临床预后没 有必然的联系
None 10/150 7/554 83/1064 11/186 193/1573 14/525 119/1805 4/160 141/906 582/6923
HR (95% CI) 1.56 (0.61-3.94) 1.63 (0.52-5.14) 1.53 (1.07-2.19) 5.38 (2.32-12.47) 0.79 (0.59-1.06) 2.32 (1.12-4.81) 1.23 (0.89-1.70) 3.95 (1.11-14.02) 1.29 (0.97-1.72)
关注抗血小板药物治疗： 全面看待氯吡格雷
提要
• 氯吡格雷药理学特性
• 影响氯吡格雷抗血小板效应的因素
氯吡格雷：药代动力学特性

口服吸收率50% 85%被脂酶水解灭活
15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、
CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。
Βιβλιοθήκη Baidu

血浆半衰期为 8小时，活性代谢物半衰期为30分钟 4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗
血小板药效与健康人相似
氯吡格雷：药效动力学特性
氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 活性代谢物与血小板P2Y12受体 不可逆 结合,使血小板
永久失活
口服后2小时逐渐显效，连续用药 5 天达稳态(抑制5M ADP诱导的聚集率 50% , 出血时间为基线的1.5-2倍) 效应具有剂量及时间依耐性, 不受血透影响 停药 5 天血小板聚集功能恢复
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .
Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004
氯吡格雷的反应多样性－多因素共同作用
各种影响细胞色素P450 (CYP2C19)代谢
ABCB1调控 药物吸收分布
CYP2C19功能缺失型等位基因 (LOF)： 携带者 vs. 非携带者，临床获益趋势是一致的
CYP2C19功能缺失型等位基因（LOF）携带者与非携带者相比，临 床终点具有显著的统计学一致性： 一级疗效终点 (交互性P值=0.84), 次级疗效终点 (交互性P值=0.87) 安全性终点 (交互性P值=0.74)
I型
不稳定
吸湿 按含水量装料 差 遮光、密闭，干燥处保存,20℃以下
有效期
三年
两年
药品变质是偶然的吗？
在夏季、潮湿药房贮存情况下 的 晶 型 I 产品出现变色
引发药物储存和用药安全的广泛讨论
…… “即使是同样化学成分的药物，由于制作工艺不同，药品的疗效和稳定性也可能不一样，也会 有不同的储存要求” “相对来说，采用铝塑泡罩等独立包装的药品比瓶装药，在防潮、避光、隔离空气等方面更具 有优势，有利于增加药物的稳定性”
如何应对药物“隐 性”变质带来的不 良反应风险
？
氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体
R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分
N Cl O O H O HO S O OH Chiral
通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:
在原料生产阶段，含量不得高于1.0% 在药品出厂前检测，含量不得超过1.0% 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5%