Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系

《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.6

489

Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的

关系

曾治民　何静　刘安文

南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006

［摘要］　Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属先天性免疫的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)识别受体，主要表达于天然免疫细胞，在机体抵抗外来病原微生物入侵中起关键作用。TLRs在多种恶性肿瘤细胞及组织中均有表达，大量研究认为TLRs对肿瘤的发生、发展有重要影响，特别是与炎症相关肿瘤，如肝癌、结肠癌、胃癌和宫颈癌等。TLRs可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸等机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。 ［关键词］　Toll样受体；　信号传导；　炎症；　肿瘤 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014

中图分类号：R730.231 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)06-0489-06

The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen (The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China)

Correspondence to：LIU An-wen　E-mail：awliu666@

［Abstract ］ Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogen-recognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially in fl ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of in fl ammation related cancers. ［Key words ］　Toll-like receptors; Signal conduct; In fl

ammation; Neoplasm 通信作者：刘安文　E-mail:awliu666@

Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属于病原相关分子模式识别受体，在天然免疫及其继发的获得性免疫中起重要作用。TLRs通过激活核转录因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)进而调控多种重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，在机体的免疫应答、炎症反应及组织修复等方面发挥重要的作用，其活化也参与细胞增殖和凋亡的过程。近来大量研究表明，TLRs与肿瘤密切相关，特别是与炎症相关肿瘤。本文就TLRs及其诱导的信号途径与炎症相关肿瘤的关系作一综述。1　TLRs概述

人类天然性免疫系统具有高度特异性，能正确地区分自我与异己。这种能力是通过发达的高度保守的识别受体家族来实现，其中TLRs 在宿主防卫病原微生物入侵中起到极为重要的

作用，并且其激活也参与了机体获得性免疫反应。目前在哺乳动物中共发现11种：TLR1～TLR11［1］。TLRs与白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同属一个超家族成员，主要的区别是细胞外区域：TLRs胞外富含亮氨酸重复序列，辅助识别病原微生物及其产物。而IL-1Rs含有3个免疫球蛋白样功能区域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞质区与IL-1Rs胞质区结构相似，称TIR结构域。TLRs胞内结构域含3个高度保守区，在TLRs和信号转导衔接蛋白的启动中发挥作用。TLRs胞外富含亮氨酸区域是受体接受区域，不同的受体识别不同的配体。TLR2与TLR1、TLR6的二聚体识别细菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚体识别三酰基脂肽，而TLR2～TLR6识别二酰基脂肽；TLR4与MD2及共刺激分子CD14结合识别革兰氏阴性菌特有的内毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3识别病

490

毒双链RNA(dsRNA)；TLR5识别细菌的鞭毛蛋白；TLR7、TLR8识别单链RNA(sRNA)；TLR9识别细菌和病毒的未甲基化的CpG基序(CpG- DNA motif)。TLRs主要表达于天然性免疫系统细胞，如间质中单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞，外周血中各种单核细胞、自然杀伤细胞、T及B淋巴细胞［2-3］，参与天然性免疫并与树突状细胞成熟有关。一些非免疫细胞如上皮细胞、内皮细胞等也表达TLRs。TLRs在人细胞中定位不同，TLRl、2、5、6、10主要定位于质膜，而TLR3、4、7、8、9主要定位于胞质内。TLRs被相关配体识别后，引发下游信号级联反应，经过复杂的分子间作用引起机体对外来物质的反应。

2　TLRs的信号传导途径

TLRs在相应配体刺激下导致下游相关适配蛋白被募集并促进其与IL-1相关激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)的相互关系。现有4种适配蛋白分别是：MyD88(myeloid differentiation primary response gene 88)、TIRAP/MAL(TIR domain-containing adaptor protein/MyD88-adaptor-like)、TRIF(TIR domain containing adaptor inducing IFN-β)、TRAM(TRIF related adaptor molecule)［4］。根据信号传导是否依赖MyD88，TLRs信号可分为两条信号转导通路［1，5］(图1)：一条为MyD88依赖性信号转导通路。IRAK-4募集、活化并激活IRAK-1和IRAK-2。IRAK-4、IRAK-1依次磷酸化导致 TNF相关因子6(TRAF-6)和泛素化酶E3等形成复合体，激活转化生长因子B活化酶Ⅰ(transforming growth factor-B-activated kinase 1，TAKⅠ)、TAB2和 TAB3。TAKⅠ活化下游的IKK(inhibitor of kappa-B kinase，IKK)和丝裂原活化蛋白酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路IKK-α、IKK-β和磷酸化IKB(B细胞K轻链增强子的抑制子)蛋白形成复合体，磷酸化作用降解IKB蛋白，引起转录因子NF-κB、IRF家族等相关基因易位、下游MAPK通路的激活诱导另一个转录因子AP-1的生成诱导前炎性细胞因子表达如IL-6、IL-12、IL-1、

图 1　TLRs信号通路示意图［7］

Fig. 1 The pathway of TLRs signaling

Signaling mediated by TLRs was broadly classified as MyD88-dependent and independent pathways. All TLRs utilized MyD88 with the exception of TLR3.TLR4 could utilize both of the pathways. MAL participated in the TLR2 and TLR4 signaling pathways.

曾治民，等.　Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系