国产和进口重组人粒细胞集落刺激因子在血液肿瘤临床应用的比较研究
从国内外Neulasta及其Biosimilar分析F627市场课件
1.1长效G-CSF具有更好临床获益
试验用药
肿瘤类型
FN发生率
重度粒细胞缺乏发生 率
第一周期严重中性粒 细胞减少持续时间
1.6天
1.8天
均值差异
0.2 (95% CI - 0.2, 0.6)
患者数量
310
患者特征
转移性或非转移性乳腺癌患者，每21天给药阿霉素60mg/m2和多西他赛75 mg/m2，持续四个周期
用药及方法
每日皮下注射 filgrastim5mcg/kg/day，开始于每个化疗 周期的第2天
发热性中性粒细胞减少症发生率
17%
1%
P值
p ＜0.001
住院率
14%
1%
静脉注射抗感染药物使用率
10%
2%
1.2 Neulasta升白效果与短效G-CSF相当
目录一、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白药长效G-CSF具有更好临床获益Neulasta升白效果与短效G-CSF相当二、国外市场情况：国外市场规模近60亿美元，长效产品占主导美国市场：类似物上市后迅速抢占市场份额长效G-CSF类似物在研项目少，未来竞争格局稳定三、国内市场情况：长效产品推动整体市场快速增长国内市场渗透率低，未来空间可观四家长效G-CSF处于临床后期，未来竞争格局良好四、公司的F627介绍及市场规模预测F627属于第三代G-CSF，具有独特的作用机制F-627国内外III期临床试验结果良好F627市场规模预测：成熟期国内外合计有望达到68.7亿元
重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的临床新用途解析
重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的临床新用途摘要粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）是一个具有多项潜能的造血生长因子，因为它不仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成熟，而且对其他的细胞，如抗原递呈细胞（APC）、成纤维细胞、角质细胞、皮肤粘膜细胞等，均有着不同程度的刺激作用。
由于GM-CSF对骨髓抑制的修复作用，目前在临床上的用途主要是用于治疗恶性肿瘤因放、化疗所致的白细胞减少症，有关这方面的报道已有很多，GM-CSF在升高白细胞方面的作用已经比较肯定。
近年来有许多研究报道表明，GM-CSF对恶性肿瘤放、化疗后所致的口腔粘膜溃疡有着很好的治疗作用，以及在抗病毒、抗真菌感染等的治疗中也有着良好的疗效。
关键词重组人粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子；临床新用途《中国书资料分类法》分类号R730.5; R456自1985年Sieff［1］等发表第1篇有关重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte macrophage colony stimulatingfactor,rhGM-CSF）的文章以来，rhGM-CSF的临床用途逐渐引起了各位学者的兴趣，这些年来有关rhGM-CSF研究报道的文献每年均在千篇左右。
作为一个多潜能的造血生长因子，它的主要临床应用是促进骨髓造血，目前在临床上rhGM-CSF已成功地用于治疗恶性肿瘤放、化疗后所致的白细胞减少症，以及用于骨髓移植、再生障碍性贫血和某些存在白细胞低下的免疫缺陷性疾病的治疗等。
近些年的研究发现，GM-CSF不仅能够作用于造血干、祖细胞促进骨髓造血，而且还作用于目前已知体内功能最强的抗原提呈细胞——树突状细胞，以促进免疫应答，调节免疫反应［2，3］。
另外，GM-CSF还作用于角质细胞、成纤维细胞、粘膜细胞等。
一例使用重组人粒细胞刺激因子治疗白细胞减少的病例分析
一例使用重组人粒细胞刺激因子治疗白细胞减少的病例分析1.病例介绍：1.1病史资料石长河，女，74岁，住院号：973937，身高：167cm，体重：60kg，体表面积：1.63m2，患者2017年5月10日因腹痛就诊于当地医院，行急诊阑尾手术治疗，剖腹后查见阑尾无异常，升结肠占位性病变。
行胸腹部增强CT提示结肠肝曲附近升结肠肠壁似有增厚，局部管腔狭窄：占位性病变可疑？升结肠及相邻小肠不全性肠梗阻。
术前检查CEA：22.8ng/ml↑，CA19-9：52.92ng/ml↑，于5月11日全麻下行剖腹探查术，术后病理结果：升结肠中分化腺癌侵及浆膜层，两切缘未见癌组织累及，见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯，肠壁局部淋巴结见癌组织转移（6/11），阑尾组织显慢性炎，临床分期ⅢC期（T4aN2bM0）。
术后2周复查CEA、CA19-9降至正常水平。
术后予以CapeOX方案（奥沙利铂200mg d1+卡培他滨片1500mg 2/日d1-14，每21天一周期）化疗，化疗期间副反应轻，化疗前三次复查CEA、CA19-9均在正常范围内，第四次化疗前复查CEA：5.1ng/ml↑，CA19-9:43.11ng/ml↑，完善胸腹部增强CT未见复发转移证据，继续原方案第五次化疗。
患者于2017-10-20入我科，第六次化疗前复查CEA：6.59ng/ml↑，CA19-9:53.6ng/ml↑，予完善全ras检测，并于10-23继续原方案化疗1周期。
鉴于CEA、CA19-9持续增高，建议其行贝伐珠单抗注射液加化疗，但患者拒绝使用贝伐珠单抗注射液，遂调整化疗方案为“奥沙利铂甘露醇注射液 200ml d1+替吉奥胶囊 50mg bid po d1-14”。
患者目前精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，排尿正常，为进一步检查及治疗入院。
1.2入院诊断：结肠癌化疗后ⅢC期（T4aN2bM0，K-ras检查突变型，MSS）、2型糖尿病1.3治疗过程：患者74岁老年男性，ECOG评分1分，疼痛评分1分，营养评分1分，结肠癌ⅢC期诊断明确，已行根治性手术。
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子与重组人粒细胞刺激因子临床疗效比较
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子与重组人粒细胞刺激因子临床疗效比较目的：比较乳腺癌TAC方案化疗后，应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子和人粒细胞刺激因子预防粒细胞减少的临床疗效。
方法：选取2013年1-8月入院接受TAC方案化疗的乳腺癌患者共60例。
30例为试验组，化疗结束后48 h 给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）；30例为对照组，化疗结束后48 h给予重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）。
结果：试验组化疗间歇期中性粒细胞减少、感染病例明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论：乳腺癌TAC方案化疗后应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防中性粒细胞减少疗效确切，值得临床推广应用。
标签：乳腺癌；聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子；粒细胞减少近年来乳腺癌发病率急速上升，已成为威胁女性身心健康的恶性肿瘤之首[1]。
乳腺癌重要治疗手段之一是全身化疗，TAC方案作为乳腺癌的一线化疗，已得到临床医师的广泛认可[2]。
该化疗方案作为治疗乳腺癌的强效治疗方案，在提高乳腺癌的无病生存率（DFS）及总生存率（OS）的同时，也带来众多毒副反应，如中性粒细胞减少、粒细胞减少引起的发热、感染等[3]，这不仅给患者身体造成一定伤害，还可能会延迟治疗时间，影响疗效，甚至威胁生命。
重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但半衰期短，需每日给药。
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，与常规rhG-CSF 相比，能减少给药次数，避免患者反复接受注射的痛苦[4]。
笔者现将接受TAC 方案化疗的乳腺癌患者随机分为两组，分别给予PEG-rhG-CSF与rhG-CSF，对比两组疗效及毒付反应，总结如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2013年1-8月本中心接受TAC方案至少2个标准疗程化疗的60例乳腺癌患者。
2024年重组人粒细胞刺激因子注射液市场前景分析
2024年重组人粒细胞刺激因子注射液市场前景分析概述重组人粒细胞刺激因子注射液（Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor Injection）是一种重要的生物治疗药物，被广泛应用于肿瘤化疗后中性粒细胞缺乏症的治疗。
该市场前景分析旨在评估重组人粒细胞刺激因子注射液的发展趋势和潜在机会，为投资者和相关利益方提供决策参考。
市场规模及历史趋势过去几年间，重组人粒细胞刺激因子注射液市场经历了持续增长。
其市场规模从XX年的xx亿元增长至XX年的xx亿元，复合年均增长率为XX%。
该市场的增长主要受到肿瘤发病率的上升以及化疗患者数量的增加影响。
市场驱动因素1.肿瘤发病率上升：随着环境污染和生活方式改变的影响，肿瘤发病率持续上升，促使了重组人粒细胞刺激因子注射液市场的需求增加。
2.化疗患者数量增加：癌症患者接受化疗时，常常会出现中性粒细胞缺乏症的情况，因此重组人粒细胞刺激因子注射液在化疗相关治疗中的需求量大。
3.疗效明确：重组人粒细胞刺激因子注射液已被广泛应用于肿瘤化疗后中性粒细胞缺乏症的治疗，并取得了显著的临床效果，这也促进了市场的发展。
市场机会和挑战1.市场机会：–新兴市场潜力巨大：尤其是在亚洲和拉丁美洲等地区，由于肿瘤发病率不断上升，韧性医疗需求增加，重组人粒细胞刺激因子注射液市场具有较大的增长空间和发展潜力。
–创新研究和开发：通过不断进行创新研究和开发，优化药物性能和疗效，可以进一步扩大市场需求。
2.市场挑战：–市场竞争加剧：随着市场的发展，竞争对手逐渐增多，加大了市场竞争压力，要想取得市场份额的增长，需要提升产品质量和疗效。
–临床证据的需求：随着药物市场监管政策的加强，对于重组人粒细胞刺激因子注射液的临床证据要求也愈发严格，需要进一步加强临床研究和数据支持。
市场竞争格局目前，重组人粒细胞刺激因子注射液市场存在多家主要供应商。
这些供应商包括但不限于公司A、公司B和公司C等。
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于多发性骨髓瘤自体造血干细胞动员的研究
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于多发性骨髓瘤自体造血干细胞动员的研究丁筱1黄文阳2刘雪莲'杨艳萍1樊红琼1岳婷婷1邹德慧2邱录贵2靳凤艳1 '吉林大学第一医院肿瘤中心血液科，长春130021;2中国医学科学院血液病医院（中国 医学科学院血液学研究所）实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床研究 中心，天津 300020通信作者：斩凤艳，Email:fengyanjin@【摘要】目的探讨聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF)用于多发性骨髓瘤(MM)患者外周血造血干细胞动员（PBSCM)的效果及药物经济学价值。
方法回顾性分析2015年1月至2017年10月在吉林大学第一医院和中国医学科学院血液病医院住院治疗的9丨例初治MM患者资料。
根据患者意愿，采用大剂量化疗结合皮下注射PEG-rhG-CSF或重组人粒细胞集落刺激因子UhG-CSF)进 行干细胞动员，分别为42、49例。
分析两组动员后采集单个核细胞(MNC)数、采集物CD34+细胞数、动员 中最高中性粒细胞(mANC)数、动员的费用以及移植后白细胞和血小板植人时间,，结果PEG-rhG-CSF 组和rhG-CSF组的中位采集MNC 数分别为 5.86x10s / kg[ ( 1.08 ~ 24.54)x l〇8 / kg]和 6.61x l〇« / kg [(0.83 ~ 33.80)x l〇V kg],差异无统计学意义（t/= 883.00, P= 0.245); PEG-rhG-CSF组的中位采集物CD34+细胞数高于rhG-CSF组，分别为5.56 x l〇6/kg[(0.94~ 19.90) x l〇V kg]和4.82x l〇6/kg[(丨.12~ 14.61) x l〇V kg],差异有统计学意义（(7= 732.00, P= 0.038)。
PEG-rhG-CSF组动员期间中位mANC数 较 rhG-CSF组低，分别为 20.50x l09/L[(7.26~61.30)x l0V L；^32.08x l0V L[(6.92~69.99)x l0V L]，差异有统计学意义（i/= 490.00, P= 0.001)。
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的应用进展
㊃综述㊃聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的应用进展贺晶晶高俊珍内蒙古医科大学附属医院呼吸内科,呼和浩特010000通信作者:高俊珍,E m a i l n m g J u n z h e n g a o@163c o mʌ摘要ɔ化疗在晚期肺癌的治疗占有不可替代的地位,但恶性肿瘤化疗后骨髓抑制发生率高,粒细胞减少症是化疗最严重的血液学毒性反应,会影响化疗方案的正常进行,降低缓解率㊂聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子可用于预防及治疗粒细胞减少症,它是由重组人粒细胞集落刺激因子和单甲氧聚乙二醇共价结合后生成,其使用便利性㊁不良事件均优于重组人粒细胞集落刺激因子,但是存在应用时间短㊁应用经验不足㊁应用指征把握不准确等问题㊂本文系统阐述聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的作用机制及应用进展㊂ʌ关键词ɔ粒细胞集落刺激因子,重组;肺肿瘤;中性粒细胞减少;聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子;化疗基金项目:吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(320675017570)D O I103760c m a j c n131368-20191113-01577A p p l i c a t i o n p r o g r e s s o f p e g y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o rH eJ i n g j i n g G a oJ u n z h e nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f I n n e rM o n g o l i aM e d i c a lU n i v e r s i t yH o h h o t010000C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r G a oJ u n z h e n E m a i l n m g j u n z h e n g a o@163c o mʌA b s t r a c tɔ C h e m o t h e r a p y h a sa ni r r e p l a c e a b l e p o s i t i o ni nt h et r e a t m e n to fa d v a n c e dl u n gc a n c e r b u t t h e i n c ide n c eo fm y e l o s u p p r e s s i o naf t e rc h e m o t h e r a p y i sh igh T h en e u t r o p e ni a i st h em o s ts e r i o u s h e m a t o l o g i ct o x i c i t y o fc h e m o t h e r a p y w h i c h w i l la f f e c tt h e n o r m a l p r o g r e s s o fc h e m o t h e r a p y a nd re d u c et h er e m i s s i o n r a t e T h e P E G y l a t e d r e c o m b i n a n th u m a n g r a n u l o c y t es t i m u l a t i n g f a c t o r c a nb eu s e d f o r t h e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o f n e u t r o p e n i a w h i c h i s f o r m e db yc o v a l e n t l y c o m b i n i n g r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r a n dm o n o m e t h o x y p o l y e t h y l e n e g l y c o l a n d i s c o n v e n i e n t t ou s e a n d p o o r i nu s e T h e e v e n t sw e r e s u p e r i o rt o r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r b u t t h e r ew e r e p r o b l e m s s u c h a s s h o r ta p p l i c a t i o n t i m e i n s u f f i c i e n t a p p l i c a t i o n e x p e r i e n c e a n d i n a c c u r a t e a p p l i c a t i o n i n d i c a t i o n T h i s a r t i c l es y s t e m a t i c a l l y d e s c r i b e s t h e m e c h a n i s m a n d a p p l i c a t i o n o f P E G y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a ng r a n u l o c y t e s t i m u l a t i n g f a c t o rʌK e y w o r d sɔG r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r r e c o m b i n a n t L u n g n e o p l a s m sN e u t r o p e n i a P E G y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r C h e m o t h e r a p yF u n d p r o g r a m W u J i e p i n g M e d i c a l F o u n d a t i o nS p e c i a lF u n d f o rC l i n i c a lR e s e a r c h320675017570D O I103760c m a j c n131368-20191113-01577肺癌是目前我国发生率增长最快的恶性肿瘤,短短30年,肺癌由我国癌症死因回顾调查第5位跃居首位,是当今威胁人类健康的最严重的肿瘤之一㊂据相关研究统计,大约75%~80%的患者在诊断明确时已发展为晚期肺癌[1-2],失去手术治疗机会,而化疗在晚期肺癌的治疗占有不可替代的地位㊂恶性肿瘤化疗后骨髓抑制发生率高达50%~913%,Ⅲ㊁Ⅳ度骨髓抑制相关性死亡率最高达12%㊂其中粒细胞减少症是化疗最严重的血液学毒性反应, 90年代以前化疗引起的粒细胞减少症主要靠输血及口服一些升白细胞的中西药,如:利可君㊁鲨肝醇㊁地榆升白片㊁维生素B4等,但疗效不佳;所以重组人粒细胞集落刺激因子(r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g㊃5521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16f a c t o r,r h G-C S F)应运而生,1991年上市成为首个可治疗粒细胞减少的药物,但其半衰期短㊁需反复注射,后根据市场需求研制出可用于预防粒细胞减少的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(p eg y l a t e dr e c o m b i n a n th u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s ti m u l a t i n g f a c t o r,P E G-r h G-C S F)㊂本文主要对P E G-r h G-C S F合成㊁作用机制及临床应用进行介绍㊂1粒细胞集落刺激因子(g r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r,G-C S F)的发现及作用机制人体内本身存在内源性G-C S F,它是一种大小为19600的酸性糖蛋白,由人体的巨噬细胞㊁纤维母细胞和内皮细胞分泌产生[3]㊂G-C S F属于Ⅱ类造血生长因子,有细胞系特异性,无种族特异性,仅作用于中性粒细胞及其祖细胞[4]㊂而且是控制髓系祖细胞增殖和分化为中性粒细胞的主要生长因子[5]㊂科学家们从基础到临床,从动物到人类,历经50余年才得以让世人揭开它的神秘面纱,后来应用重组技术批量生产,为人类解决了恶性肿瘤化疗后粒细胞减少的大问题㊂1935年P l u z n i e k和S a c h s[6]报道,在琼质培养基上进行小鼠骨髓干细胞培养时,底层放入肾细胞和胎儿细胞,可见到粒细胞集落和巨噬细胞集落的形成㊂由此推测,底层细胞可能分泌一种特异的活性物质,刺激粒细胞和巨噬细胞集落的形成㊂1966年I c h i k a w a等[7]分别在小鼠骨髓细胞和脾细胞集落培养过程中发现,粒细胞㊁巨噬细胞只有在含有 滋养 细胞或组织的条件培养基中才能分裂㊁增殖,形成集落㊂依照促红细胞生长素的模式,他们推测在条件培养基中含有一种刺激粒-巨噬系细胞增殖的调节因子,并首次提出 集落刺激因子 的概念㊂1977年S t a n l e y和H e a r d[8]从小鼠纤维母细胞培养液中分离到功能相似的集落刺激因子㊂至1983年,各实验小组通过分离㊁纯化,得到4种鼠类集落刺激因子,即G-C S F㊁巨噬细胞集落刺激因子㊁粒细胞-巨噬细胞细胞集落刺激因子和I L-3㊂在鉴定鼠G-C S F后,发现了具有类似活性的人类分子,通过研究其受体结合以及生物学作用,发现这种人类分子,与先前在人胎盘条件培养基中鉴定的具有造血活性的刺激因子相同[9]㊂鼠和人G-C S F分子的增殖和分化诱导活性与物种边界交叉,后者以物种特异性方式对嗜中性粒细胞谱系具有活性㊂1975年S t a n l e y等[10]首次成功地从人尿中分离到一种刺激巨噬细胞集落形成的集落刺激因子㊂W e l t e等[11]于1985年成功地从人膀胱癌细胞系5637的低血清(02%胎牛血清)-条件培养液中纯化精制出多能造血集落刺激因子㊂集落刺激因子是由多种组织和肿瘤细胞系产生的调节造血的激素样糖蛋白,该蛋白也能够刺激混合菌落祖细胞(粒细胞/红细胞/巨噬细胞/巨核细胞的集落形成单位)以及早期红系祖细胞的体外生长[11-12],经过进一步的研究,推定多系刺激活性是一种间接作用,被纯化的天然多能性分子主要活性是体外诱导中性粒细胞集落的形成[13]㊂1986年N o m u r a等[14]建立了一种人类鳞状癌细胞系,称之为C HU-2,可产生大量的集落刺激因子,并且成功地从这些细胞的无血清条件培养液中纯化了对人和小鼠骨髓细胞都有效的粒细胞系特异性集落刺激因子㊂该研究最后纯化出的集落刺激因子是一种具有人类活性的粒细胞谱特异性集落刺激因子,并且报道了该人G-C S F的生化特性,包括一个独特的N H2末端氨基酸序列㊂同年N a g a t a等[15]利用N o m u r a纯化的G-C S F的部分氨基酸序列衍生的寡核苷酸探针克隆编码了人G-C S F的c D N A㊂他们证明了在细胞培养中,该c D N A被转录成具有生物活性的人G-C S F,证实了该因子的纯化源于人类集落刺激因子产生细胞系(C HU-2),该细胞系在无血清条件培养基中可产生大量集落刺激因子活性㊂大量体外实验表明,集落刺激因子主要从以下4个方面作用于造血细胞:(1)维持祖细胞和成熟血细胞在体外的存活;(2)促使非增殖期细胞进入增殖期,刺激造血细胞增殖㊂一般在极低浓度下即能发挥作用,其浓度不仅决定了细胞周期的长短,也决定了增殖细胞的数量;(3)诱导造血细胞的分化和成熟㊂该作用是部分的㊁有限的,仅表现在粒-巨双向潜能祖细胞,在巨噬细胞集落刺激因子或G-C S F存在条件下能以不可逆的优势形成巨噬细胞或粒细胞集落;(4)增强成熟粒细胞和单核㊁巨噬细胞的生物活性[16]㊂G-C S F能促使粒系祖细胞的分化㊁增殖和成熟;促进骨髓中的造血干细胞和成熟中性粒细胞释放到外周血中[4];可增加活性氧的生成,增强粒细胞的杀菌能力㊁吞噬能力以及抗体依赖性细胞杀伤力[17];可明显加速粒细胞的恢复,缩短粒细胞缺乏的时间,减轻中性粒细胞减少的程度,降低感染的发病率㊂2r h G-C S F的生产及应用为了批量生产应用于临床,保证体外药物的稳定性, 1986年S o u z a等[18]报道人G-C S F基因在大肠杆菌中重组成功,表达并制备出重组蛋白㊂它是通过将人体G-C S F基因插入大肠杆菌的D N A后,由大肠杆菌表达产生的一种含175个氨基酸的蛋白质,有刺激粒细胞集落形成的作用㊂人内源性G-C S F含有糖基,在大肠杆菌中表达的G-C S F无糖基,因糖基对G-C S F的生物学活性没有明显贡献,所以其功能与内源G-C S F无明显差异[19-20]㊂r h G-C S F与天然G-C S F功能相似,它与粒细胞表面特异性的受体结合,特异性刺激中性粒系祖细胞的分化和增殖,同时也增强了中性粒细胞的趋化作用,增加了过氧化物的产生[21]㊂国外2项动物实验[22-23]表明:r h G-C S F在体内引起的造血增生作用与体外实验结果相似㊂每日注射1~ 3次r h G-C S F,通常可致外周血和组织中粒细胞㊁巨噬细胞数量增高10~100倍,且随着反复注射而得以维持㊂r h G-C S F在接受小细胞肺癌强化化疗的患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究开始于1987年[24],重组人G-C S F体现出良好的耐受性,明显减少因强化化疗方案引起的粒细胞减少症和重症感染㊂起初研究发现应用r h G-C S F后,中性粒细胞计数先迅速出现短暂的减少,之后很快则呈剂量依赖性的㊃6521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16持续升高㊂Ⅲ期临床试验证实,预防性应用r h G-C S F与安慰剂相比,可以使中性粒细胞减少性发热(f e b r i l e n e u t r o p e n i a,F N)的发生率㊁感染的发生率下降约50%,Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率从89%降低至56%,平均持续时间减半,静脉应用抗生素治疗时间与住院日分别缩短47%和45%[25]㊂非格司亭(N e u p o g e n TM)在1991年作为第一个r h G-C S F被美国食品药品监督管理局批准上市,之后被70多个国家批准用于治疗骨髓移植后的骨髓抑制㊁严重的慢性中性粒细胞减少症㊁急性白血病㊁再生障碍性贫血㊁骨髓增生异常综合征以及动员外周血祖细胞进行移植㊂非格司亭的使用使全剂量化疗和大剂量化疗成为可能,并使免疫受损的患者受益㊂第二种形式的非格司亭,名为来格司亭(G r a n o c y t e TM),由中华仓鼠卵巢细胞表达产生的一种含174个氨基酸序列的r h G-C S F,1993年在欧洲被批准临床应用;研究表明非格司亭与来格司亭的生化特性相近,来格司亭具有糖基化,这是两者的主要区别[26]㊂1993年中国药政主管部门先后批准日本生产的非格司亭和来格司亭上市,主要用于治疗和预防肿瘤化疗后引起的中性粒细胞减少症[27-28]㊂紧随其后,我国开始自主研制r h G-C S F,我国食品药品监督管理局最终在1996年批准了我国第一个r h G-C S F (商品名:吉粒芬)上市,由杭州九源基因工程有限公司生产,历经20多年应用发展,到目前为止,临床上应用的国产r h G-C S F有13种㊂继1991年之后,r h G-C S F被广泛㊁迅速应用于临床㊂国内外多项基于循证医学的荟萃分析结果表明,使用r h G-C S F后Ⅳ度粒细胞减少的持续时间㊁患者的住院时长明显缩短[29],与F N相关不良事件发生减少以及感染相关死亡率的明显降低[26,30]㊂随后很快被写入美国㊁欧洲㊁加拿大等国家权威学术机构的指南,2011年欧洲癌症研究与治疗组织(E u r o p e a n O r g a n i s a t i o nf o rR e s e a r c ha n d T r e a t m e n t o f C a n c e r,E O R T C)推荐:65岁以上老年人,原发肿瘤控制不佳,存在超过10d的中性粒细胞减少[绝对中性粒细胞计数(a b s o l u t en e u t r o p h i l c o u n t,A N C)<01ˑ109/L],败血症,肺炎,侵袭性真菌感染以及发热后需要住院的患者等不良预后因素,推荐应用非格司亭治疗[31]㊂r h G-C S F在临床上主要通过刺激造血细胞增殖,提高外周血细胞数,纠正骨髓抑制状态;通过提高外周粒细胞数量,加强成熟粒细胞功能,增强机体抵御感染的能力[32]㊂一项回顾性研究发现,肿瘤患者化疗后预防使用r h G-C S F可以使F N的风险下降50%,而不影响肿瘤化疗疗效和患者的总生存率[33]㊂r h G-C S F的问世给临床带来了极大的帮助,为化疗后粒细胞减少的患者解决了难题,具有极其长远㊁广袤的应用前景㊂3P E G-r h G-C S F的合成与机制尽管r h G-C S F为临床工作解决了难题,为患者减轻化疗后骨髓抑制的痛苦,但是每个化疗周期r h G-C S F需多次给药,在临床具体实践中常常难以实现,临床切实应用时,r h G-C S F的使用天数会更短,而国外一项研究也证实了r h G-C S F用药时间过短会对治疗㊁预防效果有一定影响[34]㊂为了达到化疗按时进行㊁减少用药次数㊁减轻患者负担等临床迫切需求,所以血浆半衰期延长㊁可 自身调节 ㊁体内活性增强的P E G-r h G-C S F应时而生㊂P E G-r h G-C S F是将r h G-C S F进行N末端聚乙二醇化学修饰而得㊂P E G是一种水溶性多聚体,中性且无毒,有良好的生物相容性,没有明显生物活性,所以P E G-r h G-C S F的作用机制与r h G-C S F大致相同㊂聚乙二醇修饰又称为分子的聚乙二醇化,是20世纪70年代后期发展起来的一项前景技术,将具有活性的聚乙二醇与短效的药物进行偶联,药物分子的空间结构被影响,生化性质被改变,从而使药物达到半衰期增加,水溶性增加,免疫原性降低,改善药效性质和药代动力学,扩展临床应用范围的效果[35]㊂聚乙二醇修饰可以遮蔽r h G-C S F表面的抗原决定簇,使其不被免疫系统识别清除,所以其抗原性和免疫原性降低,不易产生中和性抗体[36-37]㊂同时经聚乙二醇修饰后r h G-C S F的相对分子量大大提高,不易被肾小球滤过,体内半衰期显著延长㊂因此,中性粒细胞介导的清除机制占据主导地位,P E G-r h G-C S F的清除率取决于中性粒细胞计数,当化疗后中性粒细胞减少时,中性粒细胞介导机制清除减缓,当中性粒细胞计数回升时,该机制药物清除加快,正因P E G-r h G-C S F这种血药浓度的 自我调节 作用,使其临床应用安全性显著提高㊂P E G-r h G-C S F在药效学及F N相关不良事件方面与r h G-C S F相比大致相仿甚至更好[31]㊂临床前研究的动物模型中的药代动力学研究表明P E G-r h G-C S F比r h G-C S F具有更长的半衰期(71h比18h)和更持久的作用时间(168h比48h)㊂在给予r h G-C S F和给予P E G-r h G-C S F的大鼠中,达到A N C峰值时间(12h)相同㊂此外,P E G-r h G-C S F的清除率比非格司亭的清除率低86倍[38]㊂P E G-r h G-C S F在啮齿动物和非人类灵长类动物中的临床试验表明,单次剂量后P E G-r h G-C S F的血清浓度可持续,其中性粒细胞反应与P E G-r h G-C S F血清浓度密切相关[39]㊂国外有研究单次或双次施用P E G-r h G-C S F以显著改善严重放射性骨髓抑制的恒河猴模型中的中性粒细胞恢复的能力,在中性粒细胞减少动物中,直到造血恢复开始后,均可维持有效的P E G-r h G-C S F血浆浓度,这与依赖中性粒细胞消除的特性一致[40]㊂我国进行的Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ期临床研究相继讨论了P E G-r h G-C S F的有效性及安全性㊂石远凯等[41]教授开展的Ⅰ期临床耐受性试验首次报道了我国临床应用P E G-r h G-C S F的安全性,剂量爬坡后推荐Ⅱ期临床试验的剂量为100m g/k g,但未能确定受试药的剂量限制性毒性及最大耐受剂量㊂由徐兵河教授牵头的Ⅱ期临床试验[42]和Ⅲ期临床试验[43]表明P E G-r h G-C S F与r h G-C S F比较,预防化疗引起中性粒细胞减少的疗效确切,不良反应发生率低,更具优势㊂国外也有研究表明早期预防性应用P E G-r h G-C S F 可使中性粒细胞减少的发生率降低94%,静脉抗感染药物㊃7521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16的使用减少80%,并降低住院率[36]㊂P E G-r h G-C S F是安全性较高的药物,在其Ⅰ期临床试验研究中,未发现剂量限制性毒性[41,44]㊂应用P E G-r h G-C S F后约有25%的患者会出现轻至中度骨痛,这是P E G-r h G-C S F较为常见的不良反应,与常规应用r h G-C S F后骨痛发生率(26%)相当㊂一般而言骨痛大多出现在化疗后1周,持续时间通常为2~3d,轻到中度骨痛,大部分患者可自行缓解,部分患者给予非甾体类药物后症状可逐渐缓解㊂使用P E G-r h G-C S F可以使化疗后A N C最低值提高并使其出现时间前移;用药后观察A N C曲线呈双峰形,第1峰是P E G-r h G-C S F促进骨髓中成熟的粒细胞向外周血所致,第2峰是P E G-r h G-C S F刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖㊁分化㊁成熟和释放的结果[45]㊂而且使用P E G-r h G-C S F预防用药组的A N C最低点的平均值均高于未使用r h G-C S F的对照组[41]㊂国外目前常用的P E G-r h G-C S F是美国A m g e n公司研发生产的聚乙二醇化重组甲硫氨酰人粒细胞集落刺激因子,培非格司亭(N e u l a s t a TM)是第一个用于临床的P E G-r h G-C S F,已于2002年2月获美国食品药品监督管理局批准上市㊂我国首个仿制的国产P E G-r h G-C S F商品名为津优力,国家食品药品监督管理局在2012年3月正式批准上市㊂多个Ⅱ期和Ⅲ期研究证实,培非格司亭允许按时交付完整的化疗剂量,并允许在乳腺癌和N H L患者中进行剂量密集化疗[46-48]㊂这种益处也延伸到老年患者,B a l d u c c i 等[49]结果显示,从第一个周期预防性培非格司亭6m g可促进65岁以上患者接受全剂量化疗治疗肺癌㊁乳腺癌或卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤㊂K u d e r e r等[50]进行的系统回顾和m e t a分析更明确地证明,接受G-C S F(非格司亭㊁来格司亭或培非格司亭)预防性治疗的患者,在细胞毒性化疗方面的药物剂量减少和延迟治疗明显少于那些接受安慰剂或不支持治疗的患者㊂国外一项研究总结分析了17项G-C S F预防使用的随机试验(包含3493例成人实体瘤和淋巴瘤患者),得出化疗后一级预防应用P E C-r h G-C S F可显著降低923%的F N 发生风险(P<0001)[50]㊂V o g e l等[51]研究表明,接受P F G-r h G-C S F一级预防患者的F N发生率由17%下降至1%,抗感染药物使用率和住院发生率分别下降8%和13%㊂美国的一项观察性研究显示,使用P E G-r h G-C S F预防与接受常规r h G-C S F预防相比,F N的相对风险增加41%;而所有使用P E G-r h G-C S F的患者均完成每周期全剂量用药[52]㊂P E G-r h G-C S F经过多项研究证实,已被广泛应用于临床,最早于2006年被写进美国临床肿瘤学会指南[53];后逐渐进入美国国立综合癌症网络[54]以及E O R T C[31]等多部权威指南㊂3大指南一致建议F N高风险的化疗方案(F N 风险分级:>20%为高度;ȡ10%且ɤ20%为中度;< 10%为低度)推荐一级预防性应用G-C S F㊂若患者存在以下危险因素时,即使F N为中度风险,也可考虑一级预防性使用G-C S F:高龄(>65岁)㊁体能评分差㊁营养状况差㊁既往发生过F N㊁恶性肿瘤进展㊁前期高强度治疗㊁同步放化疗㊁肿瘤侵犯骨髓引起血细胞减少㊁有开放性伤口以及其他严重并发症等㊂G-C S F的二级预防是指前一个化疗周期未一级预防应用G-C S F,但发生了粒细胞减少症,而在本次化疗时,因考虑到治疗效果㊁无病生存时间或总生存时间而不能减少化疗剂量,所以预防性给予G-C S F㊂我国于2016年首次将P E G-r h G-C S F写入指南,逐渐修订完善,2017年肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南推荐:对于接受F N风险>20%化疗方案的患者,无论治疗目的是改善疾病相关症状㊁延长生存时间或是治愈,都建议进行一级预防性使用G-C S F[45]㊂若患者在接受中危F N风险(10%~20%)化疗方案治疗时满足任何一条高危因素(与美国临床肿瘤学会㊁美国国立综合癌症网络㊁E O R T C指南所指定高危因素一致),则应考虑进行G-C S F的一级预防㊂第2次或后续化疗周期对既往化疗进行评估,如果患者发生过F N或剂量限制中性粒细胞减少事件,则推荐进行G-C S F的二级预防㊂4国内外指南执行现状目前P E G-r h G-C S F临床应用时间短,国内指南出现较晚㊂在一项全国性调研结果中,研究者共对31家医院发放250份问卷,调研结果发现目前国内临床肿瘤学医师不规范使用G-C S F的比例较高,依照指南规范应用G-C S F仅497%[55]㊂而且也有研究指出,目前临床上我国临床应用短效r h G-C S F存在延迟用药和提前停药的情况,患者依从性较差[34]㊂国外大量研究和m e t a分析表明,G-C S F预防应用可以使F N的发病率㊁感染相关死亡率和全因死亡率显著降低[33,50,56],指南推荐应用与临床实际应用还是有区别,总体上讲,国外临床应用G-C S F较国内规范㊂5P E G-r h G-C S F应用展望在医疗条件的改善和化疗药物不停进步的总体环境下,患者对化疗期间生活质量的要求逐渐增高㊂首先,P E G-r h G-C S F是对r h G-C S F进行了化学修饰㊁化学变构,使P E G-r h G-C S F拥有了比r h G-C S F更为优异的药代动力学和临床药效学,临床疗效也更好㊂其次,在之后的临床实践中需要对P E G-r h G-C S F应用剂量做更深一步的探索,实现个体化治疗,必要时与短效制剂相结合㊂最后,要对P E G-r h G-C S F应用领域进行探索,除化疗引起粒细胞减少之外,还有重症感染;血液系统疾病:再生障碍性贫血㊁骨髓异常综合征㊁淋巴瘤骨髓侵犯等;药物损害,如抗生素:美罗培南㊁多西环素㊁磺胺类等;抗结核药物:异烟肼㊁利福平;免疫抑制剂:硫唑嘌呤㊁环磷酰胺㊁甲氨喋呤等;解热镇痛药等,为今后临床研究及应用提供更多参考㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1刘浩任浩洋孙纯广等重组人粒细胞集落刺激因子r h G-C S F对小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的有效性和安全性分析㊃8521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16J中国临床药理学杂志2009256501-504D O I103969j i s s n1001-6821200906006L i uH R e nH Y S u nC G e t a l A n a l y s i s o f e f f i c a c y a n d s a f e t y o f r h G-C S F u s e df o rb o n e m a r r o w d e p r e s s i o ni ns m a l lc e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t sa f t e rc h e m o t h e r a p y J Z h o n g g u o L i nC h u a n g Y a oL iX u eZ aZ h i2009256501-504D O I103969j i s s n1001-68212009060062王大志庄安士张书瑜等抗肿瘤药与呼吸系统恶性肿瘤化疗患者骨髓抑制发生风险的L o g i s t i c回归分析J药物流行病学杂志2012218365-368W a n g D Z Z h u a n g A S Z h a n g S Y e ta l L o g i s t i ca n a l y s i so fb o n em a r r o w d e p r e s s i o n O D D Sr i s k so fa n t ic a n c e rd r u g s i nr e s p i r a t o r y s y s t e m c a n c e r p a t i e n t s w i t h c h e m o t h e r a p y r e g i m e n t s J Y a o W uL i u X i n g B i n g X u eZ aZ h i2012218365-3683 B a r r e d a D R H a n i n g t o n P C B e l o s e v i c M R e g u l a t i o n o fm y e l o i d d e v e l o p m e n t a n d f u n c t i o n b y c o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r s J D e vC o m p I mm u n o l2004285509-554D O I101016j d c i2003090104李静陶维良魏世东等重组人粒细胞集落刺激因子r h G-C S F的安全性与临床评价J中国医院用药评价与分析200887484-486D O I103969j i s s n1672-2124200807002L i J T a o W L W e i S D e t a l S a f e t y a n dc l i n i c a l e v a l u a t i o no f r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o rJ Z h o n g g u oY iY u a nY o n g Y a oP i n g J i aY uF e nX i200887484-486D O I103969j i s s n1672-21242008070025 T o u w I P P a l a n d e K B e e k m a n R G r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r r e c e p t o rs i g n a 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c e r a n d n o n-s m a l l c e l ll u n g c a n c e r JZ h o n g h u aZ h o n g L i uZ aZ h i201638123-27D O I103760c m a j i s s n0253-376620160100544刘鹏石远凯杨晟等注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子Ⅰ期临床试验J中国新药杂志2012218895-898L i uP S h i Y K Y a n g S e ta l P h a s eⅠc l i n i c a lt r a i lo fi n t r a v e n o u s p e g y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n ys t i m u l a t i n g f a c t o r J Z h o n g g u o X i n Y a oZ aZ h i2012218895-89845中国临床肿瘤学会指南工作委员会肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南J中华肿瘤杂志20173911868-878D O I103760c m a j i s s n0253-3766201711011C h i n e s e S o c i e t y o f C l i n i c a l O n c o l o f y G u i d a n c e W o r k i n gC o mm i t t e e G u i d e l i n e s f o r s t a n d a r d i z e d m a n a g e m e n t o fn e u t r o p e n i a i n d u c e db y c h e m o t h e r a p y a n dr a d i o t h e r a p y JZ h o n g h u aZ h o n g L i uZ aZ h i20173911868-878D O I103760c m a j i s s n0253-376620171101146W e y c k e r D D o r o f f R H a n a uA e t a l U s e a n d e f f e c t i v e n e s s o f p e g f i l g r a s t i m p r o p h y l a x i s i n U S c l i n i c a l p r a c t i c e a r e t r o s p e c t i v e o b s e r v a t i o n a l s t u d y J B M C C a n c e r2019191792D O I101186s12885-019-6010-947 G e i s s l e r K G u n z e r M O s t e r m a n n H H o w s a f e i s t h ea d m i n i s t r a t i o no f l o n g-a c t i n gg r a n u l o c y t ec o l o n y-s t i m u l a t i n gf a c t o r i n c a n c e r p a t i e n t s J O n c o lR e sT r e a t2018415316-326D O I10115900048668148 G u a r i g l i aR M a r t o r e l l iM C L e r o s eR e t a l L i p e g f i l g r a s t i mi nt h e m a n a g e m e n t o f c h e m o t h e r a p y-i n d u c e d n e u t r o p e n i a o fc a n c e r p a t i e n t s J B i o l o g i c s2016101-8D O I102147B T T S5859749 B a l d u c c iL A l-H a l a w a n i H C h a r u V e ta l E l d e r l y c a n c e rp a t i e n t s r e c e i v i n g c h e m o t h e r a p y b e n e f i t f r o m f i r s t-c y c l e p e g f i l g r a s t i m J O n c o l o g i s t200712121416-1424D O I101634t h e o n c o l o g i s t12-12-141650 K u d e r e rNM D a l eD C C r a w f o r dJ e ta l I m p a c to f p r i m a r yp r o p h y l a x i s w i t h g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r o nf e b r i l en e u t r o p e n i a a n d m o r t a l i t y i n a d u l tc a n c e r p a t i e n t sr e c e i v i n g c h e m o t h e r a p y a s y s t e m a t i c r e v i e w J J C l i n O n c o l200725213158-3167D O I101200J C O 200608882351 V o g e lC L W o j t u k i e w i c z M Z C a r r o l l R R e ta l F i r s ta n ds u b s e q u e n t c y c l e u s e o f p e g f i l g r a s t i m p r e v e n t s f e b r i l e n e u t r o p e n i ai n p a t i e n t s w i t h b r e a s tc a n c e r a m u l t i c e n t e rd o u b l e-b l i n d p l a ce b o-c o n t r o l l e d p h a s eⅢs t u d y J J C l i nO n c o l20052361178-1184D O I101200J C O 20050910252M o r r i s o n V A W o n g M H e r s h m a n D e ta l O b s e r v a t i o n a l s t u d y o f t h e p r e v a l e n c e o f f e b r i l e n e u t r o p e n i a i n p a t i e n t sw h o r e c e i v e d f i l g r a s t i mo r p e g f i l g r a s t i ma s s o c i a t e dw i t h3-4w e e kc h e m o t h e r a p y r e g i m e n s i n c o mm u n i t y o n c o l o g yp r a c t i c e s JJM a n a g C a r eP h a r m 2007134337-348D O I1018553j m c p200713433753 S m i t hT J K h a t c h e r e s s i a n J L y m a nG H e t a l2006u p d a t e o fr e c o mm e n d a t i o n sf o rt h e u s e o f w h i t e b l o o d c e l l g r o w t hf a c t o r s a n e v i d e n c e-b a s e d c l i n i c a l p r a c t i c eg u i d e l i n e J JC l i nO n c o l200624193187-3205D O I101200J C O 200606445154W o o dD E N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v eC a n c e rN e t w o r k N C C Nc l i n i c a l p r a c t i c e g u ide l i n e sf o rl u ng c a n c e rs c r e e n i n g JT h o r a cS u r g C l i n2015252185-197D O I101016jt h o r s u r g20141200355张菁于世英临床肿瘤学医师对G-C S F使用的认识及化疗和放疗患者使用G-C S F的现状调查J肿瘤2013335439-445Z h a n g J Y uS Y AS u r v e y o f c l i n i c i a n s'a w a r e n e s s a b o u t t h e u s e o fG-C S Fa n d t h e c u r r e n t p r a c t i c e o fG-C S Fu s e i n c a n c e r p a t i e n t s r e c e i v i n g c h e m o t h e r a p y a n dr a d i o t h e r a p y J Z h o n g L i u2013335439-44556W a n g L B a s e rO K u t i k o v aL e ta l T h e i m p a c to f p r i m a r y p r o p h y l a x i s w i t h g r a n u l o c y t ec o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r so nf e b r i l en e u t r o p e n i ad u r i ng ch e m o t h e r a p y a s y s t e m a ti c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l s J S u p p o r tC a r eC a n c e r201523113131-3140D O I101007s00520-015-2686-9收稿日期2019-11-13㊃1621㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16。
探究聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对化疗相关性粒细胞减少骨髓抑制的预防效果
探究聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对化疗相关性粒细胞减少骨髓抑制的预防效果周弦【摘要】目的:通过与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对比,探究新瑞白(PEG-rhG-CSF)对化疗相关性粒细胞减少的预防效果及安全性.方法:采用自身交叉对照研究方法,100例恶性肿瘤患者均接受两个周期化疗,方案相同.实验周期给予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg皮下注射,每周期1次,对照周期给予rhG-CSF 5 μg/kg 皮下注射,每日1次.于2次化疗周期的第3、5、7、9、11、13、17、21 d检测外周血象,记录中性粒细胞绝对计数(ANC) <1.5×109/L和ANC<0.5×109/L发生率,ANC<0.5× 109/L持续时间,抗生素使用率和药物相关不良反应发生率.结果:在各化疗周期和总化疗中期中,PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组患者ANC<1.5×109/L发生率、ANC<0.5×109/L发生率、ANC<0.5×109/L持续时间、抗生素使用率方面差异无统计学意义(P>0.05);PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF 组治疗过程中ANC最低值均出现在化疗第7 d,分别为(6.8+2.4) ×109/L和(7.3+3.5)×109/L,差异无统计学意义(t=2.42,P=0.109);PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组药物相关不良反应总发病率分别为26.0%和31.0%,差异无统计学意义(χ2=1.85,P=0.289).结论:预防性用药时,新瑞白1剂给药与rhG-CSF连续给药效果相当,不良反应少,与rhG-CSF相比半衰期长,血药浓度稳定,是预防恶性肿瘤患者化疗后粒细胞减少的新选择,值得临床推广.%Objective:With recombinant human granulocyte colony stimulating factor (rhG-CSF) on contrast,white Shinri (PEG-rhG-CSF) prevention effect and safety to reduce chemotherapy-induced granulocyte.Methods:100 patients with malignant tumor were treated with two cycles of chemotherapy with the samescheme.The experimental period was given PEG-rhG-CSF 100 μg/kg sub-cutaneous injection,once a week,the control cycle was given rhG-CSF 5μg/kg subcutaneous injection,once a day.Results:In each cy-cle of chemotherapy and chemotherapy in the middle of the total,PEG-rhG-CSF group and rhG-CSF group ANC<1.5 ×109/L inci-dence,the incidence of ANC<0.5×109/L,ANC<0.5×109/L duration and antibiotic use was no significant difference(P>0.05). In group PEG-rhG-CSF and group rhG-CSF,the minimum ANC value in the course of treatment appeared seventh days after chemother-apy,respectively,(6.8+2.4) ×109/L and(7.3+3.5)×109/L,the difference was not statistically significant(t=2.42,P=0.109). The total incidence of drug-related adverse reactions in group PEG-rhG-CSF and group rhG-CSF was 26% and 31%,respectively.There was no significant difference between the twogroups(χ2=1.85,P=0.289).Conclusion:Preventive medication,Shinri white 1 dose and rhG-CSF continuous administration of equivalent effect,less adverse reaction,compared with rhG-CSF long half-life,stable blood concentration,is a new choice for prevention of neutropenia in patients with malignant tumors after chemotherapy,it is worthy of clinical promotion.【期刊名称】《川北医学院学报》【年(卷),期】2018(033)002【总页数】4页(P213-216)【关键词】新瑞白;重组人粒细胞集落刺激因子;粒细胞减少;有效性安全性【作者】周弦【作者单位】海军安庆医院肿瘤内科,安徽安庆 246003【正文语种】中文【中图分类】R730.5中性粒细胞减少是化疗药物引起的最常见的并发症，药物作为半抗原刺激体内骨髓抑制相关抗体造成[1]。
2024年重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场分析现状
2024年重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场分析现状概述重组人粒细胞集落刺激因子注射液是一种常用的生物治疗药物，广泛应用于白血病、恶性淋巴瘤、肾癌等恶性肿瘤的治疗中。
本文将对重组人粒细胞集落刺激因子注射液的市场分析现状进行探讨。
市场规模重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场规模在过去几年中持续增长。
随着生物治疗药物的快速发展，重组人粒细胞集落刺激因子注射液在肿瘤治疗中的应用得到了广泛认可。
根据市场调研数据显示，2019年重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场规模达到了X亿元，预计到2025年有望超过X亿元。
市场增长驱动因素重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场的快速增长受到多个因素的驱动。
首先，癌症的发病率逐年增加，给重组人粒细胞集落刺激因子注射液的需求提供了稳定的市场基础。
其次，重组人粒细胞集落刺激因子注射液作为一种有效的生物治疗药物，其疗效优势使得越来越多的医生和患者选择使用该药物。
此外，医疗技术的进步也促进了重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场的增长，使得更多的患者能够获得有效的治疗。
市场竞争格局重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场竞争激烈，存在多家制药企业参与市场竞争。
目前市场上主要的重组人粒细胞集落刺激因子注射液品牌有A、B、C等。
这些品牌在市场上具有一定的知名度和市场份额，同时也面临着激烈的竞争。
为了在市场中保持竞争力，企业需要不断创新，提高产品质量和疗效，并制定差异化的市场策略，以吸引更多的患者和医生。
市场发展趋势在未来几年中，重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场有望继续保持增长态势。
一方面，随着生物医药技术的不断进步，重组人粒细胞集落刺激因子注射液的疗效和安全性将得到进一步提高，进而促进市场的发展。
另一方面，国家对癌症治疗领域的关注度不断提高，相关政策的支持和鼓励将进一步推动市场的发展。
此外，随着人口老龄化趋势的加剧，癌症患者的数量也在增加，为市场提供了更大的发展空间。
总结重组人粒细胞集落刺激因子注射液市场在过去几年中呈现出持续增长的趋势。
某医院重组人粒细胞刺激因子注射液的临床应用分析
某医院重组人粒细胞刺激因子注射液的临床应用分析张永娜; 贺宝霞; 赵秀莉; 张振鑫; 张文周【期刊名称】《《安徽医药》》【年(卷),期】2019(023)010【总页数】4页(P2094-2097)【关键词】粒细胞集落刺激因子; 重组蛋白质类; 处方不当; 重组人粒细胞刺激因子【作者】张永娜; 贺宝霞; 赵秀莉; 张振鑫; 张文周【作者单位】郑州大学附属肿瘤医院药学部河南郑州 450008; 郑州大学附属肿瘤医院信息中心河南郑州 450008【正文语种】中文化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一［1］，但中性粒细胞减少症是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性毒性作用，与很多临床转归相关，其中包括中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）、感染、败血症等相关并发症，最终导致病人死亡风险的增加［2］。
重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）选择性作用于骨髓粒系造血祖细胞，促进其增殖与分化，并可增加粒系终末未分化细胞的功能，rhG-CSF的应用降低了化疗药物引起严重骨髓抑制的风险，保证了化疗的顺利进行［3］。
但是目前rhG-CSF药品种类繁多，有长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（pegylated recom-binant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）注射液与短效rhG-CSF注射液，规格不一，目前国内缺乏高质量的循证指南，各医院对于rhG-CSF的具体用法比较盲目与混乱［4］，因此在临床应用的过程中可能会存在不合理使用的现象。
本研究旨在通过对肿瘤病人放化疗间歇期使用rhG-CSF注射液的情况进行调查分析，对其应用的合理性进行评估，以确保临床使用的安全性与有效性。
1 资料与方法1.1 一般资料采用回顾性分析的方法，通过郑州大学附属肿瘤医院电子病历系统采用简单随机抽样法提取2017年1月至2018年1月使用rhG-CSF注射液的住院病人病历1 203份。
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨市150010【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2016(043)007【总页数】4页(P271-274)【关键词】聚乙二醇;重组人粒细胞刺激因子发热性中性粒细胞减少【作者】哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨市150010【作者单位】哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨市150010【正文语种】中文聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhGCSF）是重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）的长效剂型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共价结合聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）而形成的一种蛋白质。
PEG-rhG-CSF于1999年由美国Amgen公司首先研发，2002年美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，商品名Neulasta®（Pegfilmgrastim）。
2012年日本也批准了PEG-rhG-CSF临床应用，2012年中国食品与药品管理局（CFDA）批准PEG-rhG-CSF上市。
2015年10月齐鲁制药有限公司的新瑞白（PEG-rhGCSF）也被CFDA获批上市（表1）。
PEG-rhG-CSF是利用基因重组技术生产的长效重组人粒细胞刺激因子，聚乙二醇（polyethylene gly⁃col，PEG）是一类无毒的水溶性中性多聚体，具有良好的生物相容性，被广泛应用于生物医药领域。
PEG-rhG-CSF是rhG-CSF和单甲氧基聚乙二醇的共价结合体，分子量38.8 kD，T1/2=48 h，EC50=8 ng/mL，较传统rhG-CSF半衰期明显延长，血浆浓度更加稳定。
由于分子量大，药物的生物稳定性增强，不易被酶解，其免疫原性与抗原性降低，不易产生中和性抗体［1］。
PEG-rhG-CSF通过与特异性细胞表面受体结合，作用于造血干/祖细胞，刺激粒系单核系祖细胞的增殖、分化以及同时激活终末细胞。
聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究
聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究韩晓红;冯云;石远凯;张春玲;刘鹏;宋媛媛;姚嘉瑞;秦燕;唐乐;张淑香;李丹【摘要】目的评价聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)注射液在化疗引起的中性粒细胞减少症中的药代动力学(PK)和药效学(PD).方法入组24例肿瘤患者接受2个周期且剂量相同化疗方案,第1周期为对照周期,第2周期于化疗药物给药结束后48 h皮下注射不同剂量的PEG-rhG-CSF 1次,共设置60、100和150 μg·kg-1 3个剂量组,每组受试患者8例,ELISA法检测受试者血清中PEG-rhG-CSF浓度,并计算PK参数,同时监测受试者CD34+、血常规、血生化指标变化.结果 PEG-rhG-CSF 3个剂量组主要药代参数如下:T12分别为(37.5±7)、(40.8±12)、(80.7±48)h;CL_F分别是(17±9)、(9±4)、(7±2)ml·h-1·g-1;AUC0-t 分别是(5,593.6±5,435)、(14,651.3±12,183)、(23,002.5±6,655)mg·h·L-1.第2周期3个剂量组的中性粒细胞绝对值(ANC)最低点均值分别为1.9×109、2.3×109、4.2×109 cells·L-1,均比第1周期有所提高.结论 PEG-rhG-CSF在体内呈现非线性药代动力学特征,其在体内维持药效时间长,1次注射即可达到较好疗效.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2012(028)005【总页数】6页(P695-700)【关键词】聚乙二醇化;重组人粒细胞集落刺激因子;药代动力学;药效学;酶联免疫分析法;临床Ⅰ期试验【作者】韩晓红;冯云;石远凯;张春玲;刘鹏;宋媛媛;姚嘉瑞;秦燕;唐乐;张淑香;李丹【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021;北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京,100021【正文语种】中文【中图分类】R329.12;R557.1;R730.53;R969.1;R979.1化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，但化疗药物造成的不良反应如骨髓抑制等不仅给患者增加了感染、出血等风险，同时还直接影响了化疗的顺利进行。
肿瘤新药临床研究1.注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子Ⅰ期临床试验 2.注射用康普瑞丁磷酸二钢Ⅰ期
肿瘤新药临床研究1.注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子Ⅰ期临床试验 2.注射用康普瑞丁磷酸二钢Ⅰ期临床试验目的研究肿瘤患者对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF)的耐受程度,并通过人体药代动力学试验,了解该药在人体内的吸收、分布、消除规律,为制定该药Ⅱ期临床合理安全的给药方案提供试验依据。
方法入选标准：(1)经病理组织学或细胞学确诊的肿瘤患者,其化疗方案是以卡铂和紫杉醇为基础；(2)KPS评分至60,年龄18-75岁,男女不限,预计生存期3个月以上；(3)既往未接受过放疗、化疗；(4)骨髓造血功能正常(骨髓穿刺细胞学检查示骨髓增生活跃,且未见恶性肿瘤细胞浸润)；(5)外周血常规正常,无出血倾向；(6)无明显心功能障碍或代谢性疾病,肝功能指标AST、ALT、总胆红素均在正常上限的2.5倍以内,肌酐、尿素氮均在正常上限的1.5倍-2倍内；(7)自愿参加试验并签署知情同意书；(8)能遵守试验用药及血液样品采集规程。
分组及给药方法：耐受性试验共入选30名受试者,参照费氏递增法(改良Fibonacci法)递增给药,起始剂量从30μg/kg递增至20Oμg/kg,共5个剂量组,各组根据体重分别一次皮下注射PEG-rhG-CSF。
每个受试者只接受一个相应的剂量,从小剂量开始,每个剂量观察结束后,才可用下一剂量。
观察给药后人体对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液的反应和耐受性。
拟30名受试者进入药代动力学试验,其中30μg/kg和200μg/kg剂量组各3人,正式试验三个剂量组即60μg/kg、100μOg/kg、 150μg/kg各8人。
结果(1)耐受性试验：聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF)一次皮下注射30、60、100、150、200μg/kg 5个剂量组,在研究过程中研究者考虑与药品可能相关的不良反应有,30μg/kg剂量组出现1例季肋部疼痛Ⅱ级；60μg/kg剂量组1例四肢酸痛Ⅰ级；100μg/kg剂量组出现四肢酸痛Ⅰ级和肌肉关节痛Ⅱ级各1例；150μg/kg剂量组出现四肢酸痛Ⅰ例、肌肉关节痛2例,程度均为Ⅱ级,应用芬必得缓释胶囊后达到满意控制；200μg/kg剂量组出现全身酸痛Ⅰ例,程度Ⅰ级。
国产粒细胞集落刺激因子动员健康供者造血干细胞的临床观察
国产粒细胞集落刺激因子动员健康供者造血干细胞的临床观察目的：观察国产粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对32名健康供者外周血造血干细胞动员效果及不良反应。
方法：选取2017年4-11月期间32名健康供者应用G-CSF 5～10 ?g/（kg·d）连续5 d皮下注射，若第4天白细胞低于30×109/L，第4.5天开始采集前2 h加用G-CSF 5 ?g/kg皮下注射，用COBE Spectra血细胞分离机采集外周血造血干细胞，若采集数量不够，第5.5天再采集1次。
观察供者动员前后血常规的变化和采集造血干细胞结果，以及出现的不良反应。
结果：动员后第4.5天白细胞明显高于动员前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
32名供者均成功采集，外周血单个核细胞（PBMNC）8.5（3.17～20.95）×108/kg、CD34+6.43（2.15～17.5）×106/kg，其中4名供者需采集2次，余28名供者均采集1次。
10名供者出现腰背部酸痛，3名出现乏力，均能耐受；4名供者采集过程中出现口唇、四肢麻木，予静滴钙剂后均缓解。
结论：所有供者经G-CSF动员后均可成功采集，并能耐受其不良反应，可替代进口G-CSF供临床使用。
外周血造血干細胞移植已广泛应用于血液系统良恶性疾病、遗传性等疾病的治疗，其中动员、采集足够数量的外周血造血干细胞是决定其能否成功的关键环节。
本文选取2017年4-11月期间32名健康供者应用国产粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员、采集外周血造血干细胞的效果及其对供者产生的不良反应，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料本研究经过医院伦理委员会批准，并按照医院伦理委员会要求对所有的参与者提供书面通知。
选取2017年4-11月期间32名健康供者，纳入标准：来源于中华造血干细胞资料库深圳分库，经检索10个位点（HLA-A、B、Cw、DRB1、DQB1）相合，以及本科同胞HLA相合或半相合。
重组人粒细胞集落刺激因子在粒细胞减少患者中的应用
重组人粒细胞集落刺激因子在粒细胞减少患者中的应用
李天舒;徐建民
【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》
【年(卷),期】2004(004)002
【摘要】目前发现粒细胞减少最常见的原因是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、肿瘤的化学治疗和HIV治疗相关的骨髓抑制，而粒细胞减少以及随后发生的一系列感染并发症又限制了肿瘤化疗及HIV治疗的药物剂量，同时也延缓了必要的治疗，从而影响疗效。
无论是治疗相关的还是疾病相关的粒细胞减少都会导致许多临床效应，如发生需住院治疗的发热及感染，感染相关病死率的升高，不能按时按原定剂量完成预定化疗，生活质量降低等。
【总页数】3页(P120-122)
【作者】李天舒;徐建民
【作者单位】复旦大学附属中山医院血液科,上海,200032;复旦大学附属中山医院血液科,上海,200032
【正文语种】中文
【中图分类】R722.131;R557.3
【相关文献】
1.重组人粒细胞集落刺激因子漱口液在鼻咽癌放射治疗患者中的应用 [J], 张彩虹;冯福彬;姚淑贞;孙长岗
2.降钙素原在非中性粒细胞减少肿瘤发热患者中的应用研究 [J], 陆粤就;陆森
3.淋巴瘤化疗后粒细胞减少预防中聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的应用观察 [J], 姚达娜;吴福群
4.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在恶性肿瘤化疗后骨髓抑制患者中的应用[J], 陈琰; 陈坚; 张建华
5.脾多肽联合重组人粒细胞集落刺激因子在化疗后患者白细胞减少症中的应用效果及对患者免疫功能的影响 [J], 李巧;杜恒飞
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重组人粒细胞集落刺激因子治疗恶性肿瘤大剂量联合化疗后白细胞减少症103例临床观察
［ ５ ］ 韩果 萍 ， 段玉峰 ， 杨东艳 ， 等 ．马 齿 苋 的 药 理 作 用 及 营 养 保 健 作用 ［ Ｊ ］ ． 西北药学杂志 ， ２ ０ ０ ３ ， １ ８ （ ２ ） ： ８ ９ — ９ ０ ．
避 免 在 收缩 盆 底 肌 群 时 收 缩 其 他 肌 肉 ， 如大 腿、 背 部 和 腹 部
肌肉 。
Ｅ ６ ］ 李时珍 ， 林 仲 坤 ．本 草 纲 目 图鉴 ［ Ｍ］ ． 长 春 ：吉 林 出版 集
团有 限责 任 公 司 ，２ ０ １ ０ ： ４ １ ７ — ４ １ ８ ．
通 过 使 用 上 述 中药 湿 敷 使 直 肠 肛 门 部 位 血 液 循 环 改 善 、 痔核 缩 小 ， 再 配 合 盆 底 肌 肉 锻炼 临床 效 果 显 著 ， 可 明显 改 善 痔 的主、 客观症状 ， 如 出血 、 疼 痛、 水肿等 ， 并且起 效较快 ， 作 用 稳 定， 在 很 大 程 度 上 缩 短 了 病 程 。对 治 疗 痔 具 有 很 好 的 临 床 疗
５ ２ ２
西 北药 学杂 志 ２ ０ １ ３ 年 ９月 第２ ８卷
第 ５期
２ 讨 论
效， 对 减 轻 痔 疾 孕 产 妇 痛 苦 有 显 著 效 果 。 观 察 组 中 产 妇 用 此 方 的治 愈 率 与 显 效 率 均 比孕 妇 组 高 ， 可 能 是 产 妇 产 后 解 除 了
［ ２ ］ 董庆武． 仙 鹤 草 的化 学 成 分 与 应 用 Ｅ Ｊ ］ ． 人 参研究 ， ２ ０ ０ ９ ，
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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项目
38 > 38 一般感染
严重感染 抗生素平均使用天数 死亡
国产品组 113 例次
51 18 11 9. 2 0
进口品组 84 例次
42 11 12 9. 8 0
空白组 13 例次
2Hale Waihona Puke 5 4 22. 4 1五、感染发热情况 国产品与 进口品感染发 热、抗生 素使用情 况 ( 表 2) 。从表 2 中可看出, 体温大于 38 国产品组 为 25. 7% , 进口品组为 27. 3% , 两组相近, 而空白 对照组为 69. 2% ; 严重感染, 国产品组 9. 7% , 进口 品组 14. 2% , 空白 对照组 30. 8% , 明 显高于治 疗 组。抗生素使用天数两组大致相等, 分别为 9. 2 和 9. 8 天, 而空白对照组 13 例全部使用抗生素, 应用 天数也长于治疗组一倍, 因感染死亡 1 例。 六、毒副反应情况
上海医学 1999 年 2 月第 22 卷第 2 期
117
rhG CSF 常见的不良反应为骨、关节疼痛, 乏 力等。国产品与进口品相比, 两组均有部分患者表 现为轻微的骨、关节疼痛, 国产品 组为 14. 1% , 进 口品组为 16. 6% , 皮疹及局部反应国产品组高于 进口品组, 分别为 14% 比 5% 和 6% 比 2% 。皮疹 主要表现为红色小丘疹。以上副反应均比较轻微, 不需特殊处理, 患者易于耐受, 停药后均消失。用 药前后除有 12 例患者 AL T 有轻度增高外( 可能与 化疗药物有关) , 其余均未发现有心、肝、肾、血压的 异常。
L, 这 8 例均为缓解期病例, 治疗后复查骨髓, 粒系 极度增生, 无一例与复发有关。
成人 126 例次中, 国产品组 52 例次, 进口品组 46 例次用药前后进行骨髓检查, 其中急非淋共 53 例次( 国产品组 24 例次, 进口品组 29 例次) , 在这 53 例次中 33 例次为初治或复发患者, 用药后除有 5 例次( 国产品组 3 例次, 进口品组 2 例次) 骨髓中 原幼细胞比例比用药前增高, 其中 2 例轻度增高, 原幼细胞为 15% 左右, 2 例中度增高, 原幼细胞为 50% 左右, 1 例极度增高为 90% ( 此患者用药前原 幼细胞为 38. 5% ) , 其余均未超过用药前。
四、各组国产品与进口品疗效及用药天数的比 较
可见 1、2、3、4 组疗效相近, 2 组无显著性差异 ( 表 1) 。
表 1 1、2、3、4 组疗效与用药天数的比较
1组
2组
项目
国产品进口品 国产品进口品 ( 36 例)( 36 例) ( 36 例)( 36 例)
显效 有效 无效 总有效率 平均用药天数 WBC 4. 0 109/ L 或 ANC 1. 5 109/L 所需天数
116
Shanghai M ed J, Feb 1999, V ol. 22, N o. 2
( 四) 恶 性 淋 巴瘤 CHOP 或 加 博 莱霉 素、 V P 16。
( 五) 多发性骨髓瘤 V AD 、M2、M OP。 五、国产 rhG CSF 用量及用法 在化疗结束后, 当周围血白细胞( WBC) 2. 5 109/ L 或 A N C 1. 5 109/ L, 急 非淋者化疗后 骨髓原始细胞 下降大于 50% 开始使 用。剂量: 儿 童 3~ 5 g kg- 1 d- 1, 成人 150~ 300 g d- 1, 皮下 注射, 每日一次, 一般 10 天为一疗程, 若二次 WBC 或 ANC 已恢复至正常水平可以缩短疗程, 如需延 长以 14 天为限。ANC 未恢复者作为无效统计。 六、观察指标 ( 一) 每日观察临床症状、体征、记录感染、发 热、骨、关节疼痛、乏力、流涕、寒颤、皮疹、局部反应 等情况。 (二) 观察白细胞总数及中性粒细胞数的变 化, 要求治疗后隔天或每周三次检查患者末梢血象 及分类。 ( 三) 治疗前后复查肝、肾功能、电解质、骨髓 涂片或病理。 七、疗效评价 ( 一) 显著 连续二次白细胞及中性粒细胞计 数恢复正常( WBC> 5. 0 109/ L 或由< 2. 0 109/ L 上升达 4. 0 109/ L) 。 ( 二) 有效 白细胞计数较治疗前提高 100% 或上升至 3. 0 109 以上, A N C> 1. 5 109/ L。 ( 三) 无效 白细胞的改变未达到有效标准。
32 25
4 11
0
0
100% 100%
8. 2 8. 5
8. 1 7. 9
30 30
6
5
0
1
100% 97. 2%
7. 3 7. 9
6. 6 7. 2
3组 4组
国产品 进口品 ( 41 例) ( 12 例)
33 6 2 95. 1% 7. 5
6 6 0 100% 7. 8
6. 8
7. 3
表 2 感染发热、抗生素使用情况比较
结果
一、治疗前国产品与进口品两组白细胞下降程 度相似。WBC 在 0. 5~ 1. 0 109/ L, 国产品组和 进口品组分别为 31. 0% 和 38. 6% ; WBC 在 1. 0~ 2. 0 109/ L , 两组分别为 50. 4% 和 48. 6% , WBC < 0. 5 109/ L, 两组分别为 12. 4% 和 10. 7% , 具有 可比性。
作者单位: 200001 上海第二医科大学仁济医院
三、分组 国产 rhG CSF 组 113 例次, 进 口品 组 84 例 次, 空白对照组 13 例次, 具体分组如下。 ( 一) 1 组, 自身对照组 36 例共 72 例次, 即 一疗程化疗结束白细胞减少后用国产 rhG CSF, 另 一疗程则用进口同类产品, 并且国产品与进口品选 用前后交叉进行。同一病例前后二疗程的化疗方 案、剂量和方法相同。 ( 二) 2 组, 对照组 72 例 72 例次, 选择临床 情况相似, 年龄、性别相仿、化疗方案相同的病例, 1 组用国产品, 1 组用进口同类产品进行疗效比较。 ( 三) 3 组, 国产 rhG CSF 组 41 例 共 41 例 次, 不同病例采用不同的化疗后, 在白细胞减少时 使用国产 rhG CSF 进行观察。 ( 四) 4 组, 进口品组 12 例共 12 例次, 不同 病例用不同方案化疗白细胞减少后用进口同类产 品治疗。 ( 五) 5 组, 空白对照组 13 例次, 选择 93 年 以前病种、病期和化疗方案基本类同的病例, 当白 细胞下降后未用 rhG CSF ( 当时此药尚未应用) 。 四、化疗方案 为了客观评价国产品与进口同类产品对化疗 引起的白细胞减少症的治疗作用, 要求所有病例根 据疾病种类采用相 应的化疗方案, 主要有以 下几 种。 ( 一) 急淋诱导方案 DVL P 或 DVP( DNR 或 ADR、4 去 甲 氧柔 红 霉 素, VCR 或 VDS, L ASP, Pred 或 DX) ; 缓解后方案: 成人组: COAP 、米托蒽 醌+ A ra C、米托蒽醌+ V M26、阿克拉霉素 + Ara C。儿童组: VM 26+ A raC、COAP 、6M P+ M T X。 ( 二) 急非 淋 诱导、缓 解 后治 疗 方案 DA、 HA 、AA 或加用 V P16( DN R 或改为 A DR 或 4 去甲 氧柔红霉素、T H P、米托蒽醌) 。 ( 三) 慢粒急淋变 DVLP 、HA + 4 去甲氧柔 红霉素、COEP。
讨论
近年来, rhG CSF 已广泛 应用于多 种血液疾 病、实体瘤放、化疗及骨髓移植。rhG CSF 可有效 地改善因放、化疗所致的粒细胞减少, 这不仅可降 低或避免因粒细胞减少而致的感染, 并且可以因粒 细胞及时恢复而不致延迟下一疗程的治疗, 甚至因 有 G CSF 的 保驾 而可增加化疗强度以提高化疗 效果[ 1] 。本组使 用国产 rhG CSF 治疗 成人、儿童 血液系统恶性肿瘤化疗后所致的白血病减少症, 并 同时与进口同类产品比较, 结果显示 2 组的总有效 率相似, 分别为 98. 2% 和 98. 8% 。在自身对照和 对照组中, 国产品有效率均为 100% , 说明国产的 rhG CSF 疗效完全可以达到进口同类产品的疗效。
次, 进口品 2 例次) 骨髓中原幼细胞比例较前增高, 其中 2 例为轻度增高, 2 例 中度增高, 1 例极 度增 高, 但均未造成严重危害, 再次用化疗后患者原幼 细胞比例下降。其余 48 例次骨髓仍处缓解或原幼 细胞比例减少, 故 rhG CSF 用于急非淋患者 还是 比较安全的。目前有作者主张 rhG CSF 联合化疗 治疗急非淋, 理由是: rhG CSF 可使静止期急非 淋细胞进入细胞周期, 有利于细胞周期特异性化疗 药物的杀伤作用; rhG CSF 刺激自我 更新的白 血病细胞, 使之对化疗药物的敏感性发生改变[ 2] ;
上海医学 1999 年 2 月第 22 卷第 2 期
115
论著
国产和进口重组人粒细胞集落刺激因子在 血液肿瘤临床应用的比较研究
陈芳源
血液系统恶性肿瘤的治疗效果往往与化疗强 度有关, 但在提高疗效的同时亦带来治疗副作用的 增加, 其中中性粒细胞减少是主要的副反应之一。 重组人粒细胞集落刺激因子( rhG CSF ) 可有效地 减轻化疗后所致的粒细胞减少, 缩短粒细胞缺乏症 的持续 时间, 促进粒 细胞的恢复。为了验证国产 rhG CSF( 商品名: 吉粒芬) 在血液肿瘤病例化疗后 的临床应用效果, 上海十五所医院于 1998 年 3 月 至 6 月对该药进行了临床试用研究, 并同时与进口 同类产 品 进行 比 较, 其 目的 是 进一 步考 察 国产 rhG CSF 治疗化疗所致粒细胞减少症的效果及其 安全性, 现将临床研究结果总结如下。