帕夫林基础研究和临床应用

TGP对细胞因子的影响
PGE2
ＡＡ大鼠滑膜细胞
IL-1 TNFα
滑膜增殖
cAMP
TGP
帕夫林的作用机理概况
MTX、LEF..
T细胞激
致敏T
Ts
TG
活
细胞
Th
P
抗原
巨噬细 胞吞噬
信号转导提Θ
呈
淋巴母细 胞激活
B细胞激 活
浆细胞
MTX、LEF..
抗体
细胞 免疫
靶组织
用
帕夫林治疗湿疹的基础研究 • 对病理组织的影响
A
B
C
D
E
F
A: Normal; B: Model; C:TGP 30 mg·kg- 1 ; D: TGP 60 mg·kg- 1 ; E: TGP120 mg·kg- 1 ; F: Predisone 5 mg·kg- 1.
TGP和强的松能减轻炎症细胞的浸润,改善血管的扩张
TGP对细胞的 Ras-MAPKs信号通路的影响
研究显示： • AA大鼠的滑膜的JNK, ERK and p38 磷酸化显著
增加， Ras-MAPKs信号转导途径被明显激活；
• TGP能抑制AA大鼠的MAPKs磷酸化；
Zheng YQ, Wei W, et al. Int Immunopharmacol, 2005; 5(5): 1560-1573
TGP能升高湿疹小鼠降低的IL-2水平,降低小鼠升高的IL-4水平. 对小鼠慢性湿疹有 治疗作用，机制是通过调节Th1和 Th2之间的平衡,纠正体内的免疫平衡紊乱有关。
帕夫林治疗慢性自身免疫性荨麻疹 临床疗效观察
单位：中国医科大学附属一院皮肤科
样本：37例
❖ 单独应用帕夫林对部分 自身免疫性荨麻疹患者 有效，疗效随用药时间 延长而增强
帕夫林临床应用特点
帕夫林特点
•安全性突出 •远期疗效可靠 •服用简便 •医保、经济
为免疫性皮肤病的治疗提供新选择
不良反应及处理
不良反应：大便次数增加，腹泻(肠蠕动增加） 总体发生率13.4%
腹泻避免和处理办法: ➢ 加大复合维生素B剂量 ➢ 甘草或者陈皮: 口服甘草片或者甘草、陈皮泡水服
（效果非常明显） ➢ 严重腹泻考虑减量，小剂量 300mg 2次/日 开始，
腹泻缓解后恢复常规用量。
帕夫林处方资料
【商 品 名】帕夫林 【药物组成】白芍总苷 【有效成分】芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等 【药物含量】每粒胶囊含白芍总苷300mg 【适 应 症】类风湿关节炎等自身免疫性疾病。 【用法用量】口服 每次 2 粒， 每日2-3次。
儿童推荐用量：每日每公斤体重30mg，分2次早晚服。 【不良反应】不良反应轻微，主要是胃肠道反应。一般不需特殊处理。 【规 格】300mg/粒 （36#/盒 180#/盒) 【有 效 期】二年
纤维细胞样滑膜细胞特殊分化的纤维母细胞， 能产生透明质酸和胶原。激活的FLS能增加 细胞粘附分子的表达、增生和侵袭能力，增 加蛋白水解 酶的释放。
细胞因子介导细胞内持续的信号转导过程，与炎症反应呈正相关的关系
细胞信号转导主要途径模式图
cAMP
PKA
G蛋白
酪氨酸激酶 受体
PKC MAPK
JAK
背景 G蛋白途径为细胞内信号转导最重要的通路之一
帕夫林-免疫调节的新选择
免Add疫You过r Ti敏tle
➢湿疹 ➢荨麻疹 ➢药疹 ➢特应性皮炎 ➢异位性皮炎
自Add身You免r Ti疫tle
➢大庖病 ➢血管炎 ➢红斑狼疮 ➢干燥综合征 ➢白塞氏病
其他 Add Your Title
➢银屑病 ➢扁平苔癣
视病情不同与抗组胺药物、外用药、激素或免疫抑制剂 联用起到全方位的治疗作用
研究结果 TGP与IL-1ra 的作用结果相似，途径不同
FLS stimulated by rIL-1α TGP
IL-1ra
Gαs
Gαi
PKC
unchanged
PKA
PKC/PKA
IL-1ra 的作用是完全抑制IL-1的信号，与他不同的是, TGP 通过修饰Gαi来调节 G 蛋白相关的信号传导途径
帕夫林设立科研基金
帕夫林征文活动
Thanks for your attention
背景 Ras-MAPKs信号转导通路在RA中的意义
➢ RA的慢性滑膜炎的一个典型特征之一，在纤维细胞样滑膜细 胞（FLS）里，存在丝裂原激活的蛋白激酶（SAPK/MAPKs）
信号转导途径。
(Schett G, et al. Arthritis Rheum, 2000; 43(11): 2501-2512.)
时间
显效率(%)
经x2检验，治疗2w后、4w后、8w后和12w后的疗效比较有统计学差异（P<0.05）
不良反应
• 33例中有8例出现轻度嗜睡，停用西替利嗪 后症状消失；
• 12例出现轻度的腹泻或腹痛，未行任何处 理，停药后消失。
结论
• 可提高慢性荨麻疹的治愈率 • 减少其复发 • 且安全性高，不良反应小
TGP对G蛋白耦连信号通路的影响
➢ TGP能够拮抗滑膜细胞的G蛋白mRNA水平的表达失衡 ➢ 与IL-1受体拮抗剂具有相同的效果，但是作用位点不同，
TGP是通过减少Gαi mRNA 的表达，增加Gαs mRNA 的 表达而最终达到临床效果的 ➢ TGP 可以恢复PKC/PKA的比值 ➢ 在体外试验中能提升滑膜细胞中的cAMP水平.
帕夫林与免疫病
RA AS
帕夫林
SS LP
SLE
其他……
—— 免疫病的基础用药
白芍－－得到经验医学认可
桂枝汤——《伤寒论》 芍药甘草汤——《伤寒论》 乌头汤——《金匮要略》 桂枝芍药知母汤——《金匮要略》 独活寄生汤 ——《备急千金要方》 三痹汤——《妇人良方》 ……
帕夫林现代研究
国家西药II类新药 天然成分清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、
❖ 无严重不良反应
80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0%
0.0%
14.3% 10天
P<0.01
75%
P<0.01
50% 42.9%
有效率
20天 30天 60天
帕夫林（白芍总苷）联合西替利嗪 治疗慢性荨麻疹疗效观察
瑞金医院皮肤科 中山医院皮肤科 市一皮肤科
在体外对M细胞因子 IL-1、 PGE2 ， LTB4、 TNF的作用均 为钟罩型的量效曲线，显示其具有与浓度相关的免疫调节 作用
对淋巴细胞功能影响
对T、B淋巴细胞的作用曲线与对M细胞的影响是类似的
3 帕夫林的保肝作用
帕夫林对抗药物性肝炎小鼠模型的肝损害具有保护作用： • TGP能对抗药物性肝损引起的血谷丙转氨酶升高。 • 形态学观察到TGP能使变性的肝细胞得到明显的改善。 • 超微结构上肝细胞内线粒体的肿胀、内浆网的空泡变性、
于治疗前、治疗后2周、4周、8周、12周分别随访一 次， 记录患者的临床症状、体征及不良反应等。
结果
患者治疗前、后症状体征总积分
时间
总积分
P值
治疗前
7.27±2.17
治疗2周后
4.85±2.40
0.000a *
治疗4周后 治疗8周后
3.00±2.02 2.67±2.37
0.000b * 0.148c
1 帕夫林-抗炎作用
小鼠胶原性关节炎表现 足肿胀 脾指数、胸腺指数 T、B细胞增殖 PM IL-1 胸腺细胞IL-2 血清抗CII抗体 足爪PGE2 滑膜增生 （病理） 软组织肿胀（X线）
TGP 抑制 抑制 抑制 抑制 抑制 抑制 抑制
抑制 抑制
2 帕夫林-浓度依赖性的免疫调节作用
对M功能的影响
帕夫林的基础研究和临床应用
朗生医药医学部
朗生医药控股有限公司（“LANSEN”）是一家由英国上市公司香港国泰公司（Cathay
International Holdings Limited）控股的集生产、研发和销售为一体的专业化医药公司。 目前 LANSEN 旗下拥有四家子公司： •朗生医药(深圳)有限公司 •宁波朗生医药技术有限公司 •宁波立华制药有限公司 •宁波立华植物提取技术有限公司
帕夫林调节湿疹小鼠T细胞的功能
4.5 4
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0.5 0
IL-2/ng.ml-1 IL-4/ng.ml-1
# *
**
Normal
Model
TGP 30
## ##
#
##
TGP 60
##
TGP 120
# Pr强 ed的 iso松 ne55
n=10;*p<0.05， **p<0.01 vs Normal group;＃p<0.05，＃＃p<0.01 vs Model group
治疗12周后
2.33±2.16
0.032d **
a：治疗2周后与治疗前比较；b：治疗4周后与治疗2周后比较；c：治疗8周后与治 疗4周后比较；d：治疗12周后与治疗8周后比较；*P<0.01，**P<0.05
显效率
TGP联合西替利嗪治疗慢性荨麻疹疗效
70
P=0.011
60
50
40
30
20
10
0 治疗2周后 治疗4周后 治疗8周后 治疗12周后
观察目的
评价帕夫林（白芍总苷）治疗慢性荨麻 疹的临床疗效和安全性
治疗方法
采用开放实验，总疗程：12周
第1周至2周： TGP 600mg 2～3次/d+盐酸西替利嗪片10mg 1次/d 第3周至4周: TGP 600mg 2～3次/d+盐酸西替利嗪片10mg 隔日1次 第5周至12周: TGP 600mg 2～3次/d，停服西替利嗪
➢ Ras-MAPKs 信号转导途径参与FLS的激活，基质金属蛋白酶 的（MMPs）产生，以及前炎性因子（比如TNF和IL-1）诱导
的RA的骨质破坏。
(Yamamoto A, et al. Arthritis Rheum, 2003; 48(9): 2682-2692.)
➢ RA的滑膜组织已经检测到MAPKs的激活。 .) (Schett G, et al. Arthritis Rheum, 2000; 43(11): 2501-2512
白芍总苷(帕夫林)建议用药方案
自身免疫性疾病的基础用药
1.用于早期及未分化结缔组织病患者－可单独应用 2.活动期:联合用药,协同起效
(1)TGP+NSAIDs+MTX/SASP 减少联合药物用量，降低药物不良反应
(2)TGP+糖皮质激素 降低ADR，降低撤减激素后病情反弹
3.缓解期:长期维持用药,可以延缓病程,减少复发频率 4.用于特殊人群:安全性好，适于儿童,女性, 老人,肝功不良患者
2006年4月，第15届世界药理大会，
魏伟教授主持“Inflammation sensitization”专题报 告会
“G Protein-Coupled Signal Transduction in Synoviocytes
of Immune Arthritis” （免疫性关节炎的滑膜细胞 的G-蛋白耦连信号转导）
芍药内酯苷，苯甲酸芍药苷等5种单体组成。
CH2OH OO
CH3 O
芍药苷结构式
OH OH
OH
COOCH3
CH
OH O H
β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy) methyl ].tdtrahydro-5hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-
朗生医药(深圳)有限公司
目前已建立了以深圳为中心、辐射全国的庞大的专科医药营销网络 来拓展全国市场。建立了遍布全国的销售网点，形成了 健全、完善、高效的营销体系。 深圳朗生将坚持以风湿领域、 骨科领域通过剂型和工艺改 进、扩大适应症、引进新品 种、销售思路的创新等手段逐 渐成为风湿专科领域、骨科领 域领先品牌。
溶酶体的脱落也得到明显恢复。
中国药理学通报１９９３；９（６）：４４９－４５３
帕夫林在分子生物学领域的研究
白芍总苷对细胞信号转导通路影响 报告
背景 越来越多的证据显示滑膜细胞在RA的病变 的发展中起到很重要的作用
滑膜细胞
巨噬细胞样滑膜细胞(MLS), 属于巨噬细胞 家族，具有潜在的吞噬功能，具有分泌大量 的前炎性因子的能力