依达拉奉(Edaravone)原料药生产工艺规程

目的：建立依达拉奉生产工艺规程，使产品生产规范化、标准化，保证生产的产品质量稳定、均一和有效。

范围：本规程适用于依达拉奉生产的全过程。

责任：生产部、质量部、原料合成车间对本标准的实施负责内容：
1概述：依达拉奉（Edaravone）
化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）,分子式：C 10H 10N 2O
分子量：174.20。

依达拉奉（Edaravone）是一种治疗脑血管疾病的药物，是一种新型神经损伤保护剂，具有亲脂性易达到靶组织的特点，可用于预防脑部缺血和清除自由基，本品还具有抑制脑水肿的作用。

有资料报道本品亦有很好的耐受性，因而是一种新型有效的脑血管疾病治疗药。

2原辅料质量标准2.1苯肼
C 6H 8N 2=108.14
Phenylhyrazine
质量标准见《苯肼质量标准》。

2.2乙酰乙酸乙脂C 6H 10O 3=130.4
Ethyl acetoacetate 质量标准见《乙酰乙
酸乙脂质量标准》。

2.3无水乙醇
质量标准见《无水乙醇质量标准》。

3化学反应过程及生产工艺流程3.1化学反应过程
3.2依达拉奉原料合成工艺流程图
CH 3CCH 2COCH 2CH 3+
O O
NHNH 2无水EtOH
reflux
1
N N
O=
CH 3
3.2依达拉奉原料合成工艺流程图
D 级洁净区
原料
成品
粉碎过筛
环合反应
抽滤内包装
外包、检验
真空干燥
总混合
冷却粗结晶
溶解冷却重结晶
干燥（粗品）
抽滤
抽滤回收乙醇母液活性炭
无水乙醇
无水乙醇
4生产工艺的操作要求
4.1依达拉奉3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）的合成
4.1.1按照生产指令，核对无误，量取30升无水乙醇倒入反应釜中，然后加入8.1kg苯肼，开启搅拌器，混合均匀，升温到50℃时在搅拌下加入乙酰乙酸乙酯9.75kg，反应混合物仍在搅拌下加热回流7小时以上停止加热。

放出依达拉奉生产物，自然冷却至室温，然后放入在0℃-5℃范围之内进行冷藏，析出结晶，过滤，并用少量冷无水乙醇洗涤，粗结晶取出，倒入不锈钢托盘内均匀散开，干燥温度控制在50℃左右，干燥至水分≤2%，得淡黄色至黄色结晶性粗粉末。

4.1.1.2将过滤后的母液，回收乙醇，按上述方法进行冷却、冷藏并干燥，结晶性粗粉末。

4.1.1.3将上述粗品溶于2.5倍的无水乙醇中，加热搅拌溶解，温度控制在60±2℃，再加入0.2%活性炭回流15分钟，趁热迅速过滤、冷却，在0℃-5℃范围之内进行冷藏，析出结晶，过滤，并用冷无水乙醇洗涤三次，然后将精湿品倒入不锈钢托盘内均匀散开，进行真空干燥，温度控制在60℃左右，干燥至水分≤1%，然后粉碎、过筛、混合为类白色结晶性粉末，进行内包装，检测合格，外包装成品入库。

5生产质量控制要点
工序质量控制项目要求
备料物料的品名、批号、数量符合批生产指令
合成苯肼、乙酰乙酸乙酯的质量要求符合质量标准
反应温度80±2℃
苯肼、乙酰乙酸乙脂的用量符合工艺要求
回流状态时间7小时以上
冷无水乙醇洗涤，洗涤温度洗涤温度：0-5℃干燥时间及温度50℃左右
粗品性状、色泽淡黄色至黄色结晶性粉末
精制乙醇加入量符合工艺要求
药液澄清度澄清
冷无水乙醇洗涤温度及次数洗涤温度0-5℃、次数：三次
干燥干燥温度60℃左右
粉碎、过筛筛网完整性筛网应完整、无破损筛网目数100目
混粉混粉时间、均匀度符合工艺要求
内包装每袋重量、包装质量包装质量符合工艺要求外包装
产品批号、生产日期、有效期的印制清晰、正确
装桶盖桶严密、美观
记录填写填写时间、内容填写规范、准确及时、真实、完善，无提前或追记
6成品的质量标准及检验方法
6.1成品质量标准见《依达拉奉质量标准》
6.2成品检查方法见《依达拉奉检验标准操作规程》
依达拉奉：本品为3-甲基-1-苯基-2吡唑啉-5-酮。

按干燥品计算，含C18H10N2O不得少于98.5%。

7技术安全及劳动保护
7.1技术安全
7.1.1各班组工作岗位严禁吸烟，禁止使用明火。

71.2各种电器下班后须切断电源。

7.1.3车间内重要岗位须放置灭火器。

（放置位置见车间定位图）
7.1.4操作者必须严格按设备操作规程进行操作，新上岗工人不得单独操作机器，凡接触滚动设备，必须穿紧袖衣，并不得留长发，也不得用手搅拌物料。

7.1.5各工序应严格执行岗位责任制，交班制，文明生产制度和清场制度。

7.1.6真空抽料时应随时观察液面情况，谨防跑料。

7.2.劳动保护
7.2.1各工序均应配全工作服、鞋、帽、口罩、手套等，特殊岗位的劳保用品要按国家及吉林省的有关规定配发，并按规定更新。

7.2.2洁净区生产人员要采取有效的防暑降温措施，以改善工人的劳动条件。

7.3异常情况的防护措施与注意事项。

7.3.1人身伤亡的防护措施与注意事项。

7.3.2设备故障的防护措施与注意事项。

7.3.3火灾事故的防护措施与注意事项。

7.3.4其它异常情况的防护措施与注意事项。

8综合利用与“三废”治理
8.1综合利用
8.1.1生产、定额包装所得头子，零头及尾料，按规定处理，可进行再利用
8.1.2采用蒸馏的方法回收乙醇，经处理转入下批生产使用。

8.1.3生产余气接至总回气管道，返回锅炉房重新利用。

8.2三废治理
8.2.1生产中产生的废水进入本厂总废水管道，经处理达标后排放。

8.2.2生产中产生的药渣，有利用价值的处理后重新利用，其它的经处理
运往垃圾场，废弃包装物应按销毁程序集中销毁。

8.2.3生产中产生的废气进入废气管道，经处理达标后排放。

9劳动组织、工时定额、生产周期
9.1劳动组织
原料药合成车间：合成反应班、溶解脱色、过滤班、干燥班、粉碎筛分总混班、包装班。

9.2岗位定员、工时定额、产品生产周期
序号劳动组织工作内容定员
工时定额
（hr）
1合成反应班苯肼、乙酰乙酸乙脂乙醇的加料，
反应的控制。

216
2溶解脱色、过滤调炭、溶解脱色、药物过滤432 3干燥班真空干燥28 4粉碎、筛分、总混班药物粉碎、筛分、混合24
5包装班核对、打批号、贴签、放
说明书、装袋、装桶、打包、入库
24
生产周期：4天
10设备一览表及主要设备生产能力：序
号设备名称
规格型号
数量
材料
生产能力
1搪瓷反应釜FBK100IJS 1搪瓷100L 2抽滤缸0.12m 31不锈钢2T/小时3溶解罐0.12m 31不锈钢100L 4结晶罐0.12m 31不锈钢100L 5真空干燥箱ZDF-2型1不锈钢20kg/次6粉碎、筛分机SF-1001不锈钢等40-60bts/min 7三维混合机SYH-15
1不锈钢
15L
8空气净化和空调系统1套满足生产要求9
锅
炉
DZL4-13-wⅡAⅡ1台
4吨/小时
11原材料、动力消耗定额和技术经济指标11.1动力消耗定额：
水消耗定额=（生产用水+动力用水+车间内卫生用水）÷单位合格产品数量电消耗定额=（动力电+照明电）÷单位合格产品数量燃料消耗定额=标准煤用量÷单位合格产品数量11.2技术经济指标
成品入库数
成品率=
×100%
理论生产数
本批实际产量
本批余量
实际领用量上批余量单耗-+=
12物料平衡物料平衡率计算公式
理论值：为按照所用的原料(包装材料)量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。

实际值：为生产过程实际产出量。

包括：本工序产出量、收集的废品量、生产中取得样品量(检品)、丢弃的不合格物料(如捕尘系统、真空系统、管道系统中收集的废弃物)等。

物料平衡率范围
计算工序
合成
收率
精制收率粉碎过筛收率粉碎过筛
范围
74.0-90.0%74.0-85.0%96.0-100.0%96.0-100.0%
计算工序
总混
收率
总混物料平衡包装物料
平衡——
范围
96.0-100.0%
96.0-100.0%
99.0-100.0%
——
%
100⨯=
理论值
实际值
物料平衡率。