第21章 钙通道阻滞药

临 床 应 用(Therapeutic Uses)
１. 防治心绞痛(angina pectoris)
变异型心绞痛：有良好效果，为首选 劳力型：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓
2.室上性心律失常：
维拉帕米、Diltiazem 用于室上性心动过速
ⓐ 减慢4相期自动除极化速率－自律性降低 ⓑ 延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折 返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律 ⓒ 房颤 — iv. 使心室率↓
同类药有： • 尼群地平、尼索地平、尼卡地平 • 尼莫地平、菲洛地平、依拉地平 • 尼鲁地平
尼莫地平（nimodipine）
亲脂性大，扩脑血管作用强→脑血流 量↑、改善脑循环、保护脑细胞 对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风 →可缓解脑血管痉挛→减少神经症状及病 死率。用于脑血管疾病
氟桂嗪（flunarizine）
3. 高血压
• 硝苯地平：外周阻力↓30-40％ • 维拉帕米、 Diltiazem ：可用于轻、中度
高血压, 使心、脑、肾血流量↑、对老年 人疗效好！
4.心肌梗死
• 减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围 • 钙超负荷原因：
1.ATP合成与代谢障碍 2.肌浆网上的钙泵功能障碍 3.胞膜的钙泵功能障碍
• 对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经
•
细胞Ca2+ 的积储→保护脑细胞 促进RBC的变形能力、改善微循环 用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏 头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆 不良反应少、偶见嗜睡、皮疹
钙通道阻滞药
Calcium channel blockers
calcium channel blocker
——通过干扰Ca2+通道活性， 阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细 胞内的药物
一、钙离子的生理意义
参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、 递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞 运动等.
图1. 钙通道的结构示意图 钙通道由α1、α2、β、γ和δ等5个亚基所组成 其中α1构成通道本身
α1亚单位：是主要的功能单位
α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片 段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6
硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧 维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内 侧片段上
1.钙通道有三种状态： 开放态（O）、失活态(I)、 静息态(R) 2.钙通道阻滞药与开放态结合，使 通道向失活态 转化
3.与失活态、静息态结合，阻滞向开放态转化
[Ca2+] i＝ Ca’ . n..p
说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道 结合力越强
[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量
ห้องสมุดไป่ตู้
n代表细胞膜的通道数。P为Ca2+通道的开 放概率,Ca’为单一通道的内流量
• 不良反应
•
便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓ 禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征 相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等
Diltiazem
（地尔硫卓类）
药理作用 １.负性肌力 2. 负性频率：较强 3. 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑ 4. 扩张外周血管 5. 改善心肌代谢，保护线粒体功能
3. 对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘 4. 其他： • 抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血 管、抑制血管壁肥厚增殖 • 抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体 前叶等
体内过程
• 口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合
率高，代谢较多 • 通过CYP 3A4 代谢 维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂， 老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。
3. 对心脏的抑制作用弱 由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常 4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生
应用 1. 抗高血压 2. 肺Ａ高压症 3. 外周血管痉挛性疾病 不良反应 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重
氨氯地平（amlodipine）（长效）
1. 2. 3. 4.
起效慢，口服吸收好，生物利用度高 促进NO的生成 防止或逆转心肌肥厚 治疗高血压、心绞痛
不良反应
• 一般反应
头痛、心悸、便秘等
• 药物间的相互作用
常用钙拮抗药
维拉帕米 Verapamil （ 苯烷胺类） • 药理作用 1. 负性频率 2. 负性肌力 3. P-R间期↑—— 负性传导
4. 扩张外周血管、冠状动脉
• 应用
１. 室上性心动过速 ２. 心绞痛 耗O2↓、流量↑ ３. 高血压、肥厚性心肌病
• Ca2+内流↓→小A舒张
扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑ 扩脑血管 增加脑血流量
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力 冠脉流量 扩张冠脉血管 心率 心收缩力 房室结传导 房室结ERP 硝苯地平 --+++ +++ 0，++ 0，+ 0 0 维拉帕米 -++ + 0，地尔硫卓 -++ ++ 0，-
钙通道的类型
• 钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔
受体操纵(ROC)
高电压激活Ca2+ 通道： L，N，P，Q及R型
电压依赖(VDC) 低电压激活Ca2+ 通道：T 型
钙通道的分子结构
• L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和
δ等5个亚基所组成
• L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道
阻滞药
1.二氢吡啶类：硝苯地平 2. 苯烷胺类：维拉帕米 3. 硫氮卓类
5. 肥厚性心肌病
逆转左室肥厚 —使左室充盈改善、冠脉 储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失 常发生率↓75％以上
6.充血性心力衰竭
充血性心力衰竭合并高血压及(或)心绞痛 时用
7.动脉粥样硬化
能减慢动脉粥样硬化的发展
8. 脑血管病
尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血 流量↑ , 可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏 头痛
• 应用：
１. 变异型、劳力型心绞痛有效 ２. 阵发性室上性心动过速 ３. 抗高血压、肥厚性心肌病
• 不良反应:
房室传导阻滞、低血压、皮疹、头 痛、面部潮红
硝苯地平 nifedipine（二氢吡啶类类）
药理作用
1. 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流 2. 扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓ 肺血管阻力↓ 肺楔压↓→治肺Ａ高压症
钙拮抗药分类
一）选择性钙拮抗剂 1. 苯烷胺类： 维拉帕米 2. 二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、氨氯地平 3. 地尔硫卓类：地尔硫卓(Diltiazem) 二） 非选择性钙拮抗剂 1. 二苯哌嗪类 ：氟桂嗪、桂利嗪 2. 普尼拉明 3. 其他 哌克昔林
钙拮抗药的药理作用
阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓ 1. 对心肌的作用 (1) 负性肌力作用 — 抑制兴奋收缩偶联 (2) 负性频率 (3) 负性传导 —传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室 上性心动过速
(4) 保护心肌缺血、逆转心肌肥厚 • 负性肌力、频率：→心肌耗02↓ • 血管扩张→后负荷↓→耗02↓ • 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+ 积蓄→钙 超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死
2. 对血管的舒张作用
• Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链
激酶（ MLCK ）激活 — 肌凝蛋白的轻链磷酸化（ MLCP ） →平滑肌收缩