药物涂层支架的研究进展_张连鹏

药物涂层支架的研究进展3

张连鹏　综述　刘敬肖∃　审校

(大连轻工业学院材料系,大连　116034)

摘要　药物涂层支架在介入心脏病治疗中存在着很大应用潜力,也是预防血管再狭窄的重要方法。首先论述了支架与血液相互作用的机理,分析了药物涂层支架缓释药物的基本原理,然后重点对药物涂层支架的缓释涂层、药物缓释体的设计以及药物涂层支架研究的最新进展进行了综合评述。

关键词　表面改性　药物涂层支架　药物缓释

Progress on Rea sech of D rug-coa ted Sten t

Zhang L i anpeng　L iu J i ngx i ao

(D ep a rt m en t of M a teria l S cience and E ng ineering,D a lian Institu te of L ig h t Ind ustry,D a lian　116034,Ch ina)

Abstract　D rug2coated stent p lay an i m po rtant ro le in percutaneous translum inal co ronary angi op lasty (PTCA),and it constitutes an innovati on to further reduce the incidence of resteno sis.In th is paper,the m echanis m s and the p rocess of endovascular stent i m p lantati on,and the p rinci p les of drug release of drug2coated stent are review ed.E specially,po lym er coated design and the further developm ent of drug eluting stents are discussed.

Key words　Surface modificati on D rug2coated stent D rug release

1　引　言

经皮穿刺冠状动脉成形术(Percu taneou s tran slum inal co ronary angi op lasty,PTCA)是介入心脏病治疗的有效手段。据报道,血管内支架(endovascu lar sten t)植入血管后的几个月内,由于内膜增生所致的再狭窄(In2sten t resteno sis,ISR)的发生率有10%～40%。再狭窄一旦发生,治疗过程比自然的冠状动脉狭窄更复杂,因此ISR已经成为制约PTCA发展的主要因素。当前可通过许多方法降低再狭窄率,包括:(1)对支架材料、结构的重新设计;(2)放射支架治疗;(3)对支架表面进行改性,可涂覆具有良好生物相容性的无机涂层(如表面涂覆T i O2膜[1]、氧化锆氮化锆膜[2]、电镀R h[3]等),聚合物涂层(如苯乙烯水凝胶[4]等),或涂覆药物涂层(如肝素等);(4)使用内皮细胞覆盖支架等。其中药物涂层支架(drug coated sten t)是目前预防再狭窄

3辽宁省教育厅A类攻关项目资助(202073425)

:@..方法中最受关注的有效方法之一。药物涂层支架的优点表现在以下几个方面:(1)显著地降低了再狭窄率;(2)用聚合物包覆药物时,膜具有弹性,在支架扩张时不易破损;(3)涂层原料来源不受生物供给体、时间等因素限制;(4)制备和植入的原理及过程相对简单,植入后副作用小等。本文在明确支架植入血管后变化机理的基础上,着重对缓释涂层、药物缓释体设计及药物涂层支架研究的最新进展进行了综合评述。

2　支架与血液相互作用的机理

支架植入血管后,首先吸附血浆蛋白(主要是纤维蛋白原),纤维蛋白原转化成纤维蛋白后可束缚血小板并使其在支架表面聚集,聚集的血小板又加速血浆蛋白的继续沉积,同时由于血流的剪力作用而使血液细胞开始附着于上述沉积层上。由于沉积物覆盖的支架表面呈现低血栓酶原性,可使支架表面发生钝化(passivati on),为支架表面的内皮化创造了有利条件。支架植入后的4～8周内,表面沉积层中的血液细胞逐渐被纤维肌细胞取代,成熟的内皮

生物医学工程学杂志

J B i om ed Eng　2007;24(1)∶235～239

细胞覆盖在支架表面上,即发生支架表面的再内皮化(re2endo thelializati on),并且内皮层与支架间的新生内膜组织完全被含少量肌纤维细胞的胶原蛋白所取代,此时管壁光滑,管腔通畅。

ISR是血管局部损伤后正常的生物反应机制,血管内超声波研究显示,与球囊血管成形术不同,支架内ISR是内膜增生的结果,新生内膜主要由血管平滑肌细胞(vascu lar s m oo th m u scle cells)和细胞外基质组成。临床表明,组织修复约为1～3个月,内膜体积波峰出现在支架植入后3～6个月,此后平滑肌细胞被细胞外基质替代,内膜体积减少25%[5]。大量实验研究发现,损伤部位内皮的早期重建可抑制血小板附着和血栓形成,完整的内皮层可以抑制平滑肌细胞增生、迁移及细胞外基质合成。因此,抑制血管平滑肌细胞增生,促进内皮形成,是血管修复和预防ISR的关键因素。

3　当前预防ISR的方法

血管内放射支架治疗可以有效地抑制细胞增生,曾在过去的3～5年内对克服再狭窄带来一些希望。但是长期随访表明放射治疗只是延迟再狭窄,而不是去除再狭窄。而放射治疗技术上的一些缺陷拖延了再内皮化,导致需要延长防血小板凝结治疗,从而限制了放射治疗的使用,使放射支架治疗不会成为治疗再狭窄的主要手段。

316L不锈钢和N iT i形状记忆合金具有良好的组织相容性,同时可以满足支架对强度、柔韧性的要求,但其临界表面张力都较大,易致血栓形成;同时由于N i、C r等元素的体内溶出致癌作用,对其进行表面改性非常必要。一方面可对表面进行生物惰性处理,如涂覆可控释放玻璃、T i O2、类金刚石薄膜等,以延长其动态凝血时间,目前已经取得了良好的效果。但无机涂层存在着较脆、较硬、易断裂而从支架脱落,以至于形成局部腐蚀点的缺点;另一方面可对材料进行蛋白修饰(如胶原,明胶,血清等),或进行高分子涂覆(如聚四氟乙烯(PT FE)等),在材料表面形成一层血液相容性良好的涂层,以减少血小板的吸附,但这种方法存在涂层与金属基体界面结合力的问题。

4　使用药物涂层支架预防ISR

由于经静脉或口服途径的抗凝治疗对预防ISR 的效果不显著,局部药物治疗引起了人们的关注,即在支架外涂覆一层药物膜,通过药物持久的局部释放来达到治疗目的。药物涂层支架能够使局部动脉组织达到药物治疗的有效浓度,而血药浓度极低,因此已成为当前介入心脏病学中最具有发展前途的研究方向之一。当前可通过选择合适的涂层运载药物,采用合理的设计和工艺制备药物缓释体等方式,使药物涂层支架既可以预防由PTCA引起的再狭窄,又可以治疗原发的冠状动脉病变和医源性再狭窄。表1列出了几种药物涂层支架的药物作用机理和药物涂层材料。

表1　支架及其药物涂层材料

Table1　Sten ts and the drug coati ng mater i als

Stent types D rug m echanis m Coating m aterials

H eparin i m mobilized stent A nticoagulati on drug A lum ina A l2O3[11],T etrahydrofuran po luti on of po lyurethane[12], Am inop ropyl triethoxylsilane,Glutaraldehyde[17,18]

Siro li m us2eluting stents I mm uno supp ressive drug M ethylM ethacrylate[21]

Paclitaxel2eluting stents Cyto static drug L2lactic acid[22],E thylene O xide2lactide glyco lide[23] T acro li m us2eluting stents I mm uno supp ressive drug T etrahydrofuran po luti on of po lyurethane[12]

4.1　药物支架缓释药物方式

药物支架缓释药物的方式主要有三种:第一种是直接在支架上涂覆药物;第二种是在可降解基质中放入抗增生药物,药物的释放主要通过药物浓度梯度的扩散或者支架材料本身的降解,这种支架称为药物缓释生物可降解支架,这种方式的研究难点在于生物可降解材料的降解速度和抗增生药物释放速度的控制;第三种是药物缓释载体以化学键结合在支架的表面,药物通过与周围环境发生化学和生理作用来释放,这种支架称为药物涂层支架。T an 等[6]研究了聚左旋乳酸(PLLA)、丙 乙交酯共聚合物(PLL GA80 20)运载肝素的效果。N ow ak等[7]通过自组装方式,研究了缩氨酸水凝胶基质包覆抗组织增生药物在血管支架上的应用,并取得了良好的药物缓释效果。当前,局部药物释放机理的研究、药物的选用以及药物载体(有机和无机涂层)的研究比

632 生物医学工程学杂志 第24卷