血清骨桥蛋白水平与非小细胞肺癌预后的相关性

宁夏医科大学学报
Journal of Ningxia Medical University 第34卷3期2012年3月
文章编号：1674－6309（2012）03－0248－04
·论著·
血清骨桥蛋白水平与非小细胞肺癌预后的相关性
崔丽萍1
，张
锦1
，尹
梅1，常湘辉
2（1．宁夏医科大学总医院呼吸内科，银川750004；2．宁夏医科大学第二附属医院呼吸内科，银川750001）
摘要：目的
研究血清骨桥蛋白（OPN ）在非小细胞肺癌中的表达，探讨OPN 与非小细胞肺癌预后相关因素之
间的关系。

方法
收集2007年5月－2009年8月宁夏医科大学总医院呼吸内科、心胸外科非小细胞肺癌患
者126例，12例患者病例资料不完整失访，随访截至2010年8月31日，共随访完整资料患者114例，采用ELISA 法测定非小细胞肺癌患者血清OPN 。

采用卡方检验、Kaplan －Meier 法分析血清OPN 与非小细胞肺癌患者生存时间的关系，绘制生存曲线，并用Cox 比例风险模型进行影响因素分析。

结果
114例患者中血清
OPN 水平高于中位数组的共60例，平均生存时间（14．33ʃ9．79）个月，血清OPN 水平低于中位数组的共54例，平均生存时间（12．71ʃ7．89）个月，差异无统计学意义（P ＞0．05）。

血清OPN 水平高于中位数组与低于中位数组患者的1、2、3年的生存率比较差异无统计学意义（P ＞0．05），而血清OPN 水平的高低与临床分期、淋巴结转移及远处转移比较差异有统计学意义（P 均＜0．05），与性别、年龄、组织学类型无关（P ＞0．05）；临床分期是影响生存时间的危险因素（P ＜0．05），与血清OPN 、性别、年龄、组织学类型无关（P ＞0．05）。

结论非小细胞肺癌患者血清OPN 水平的高低与其临床分期、淋巴结转移、远处转移呈正相关，但单一指标不能作为判断非小细胞肺癌患者临床预后转归的依据。

关键词：骨桥蛋白；非小细胞肺癌；预后中图分类号：R734．2
文献标识码：A
收稿日期：2011－08－29
作者简介：崔丽萍（1977－），女，副主任医师，在读硕士研究生，主要从事呼吸内科临床工作。

通信作者：张锦，女，教授，主任医师，硕士研究生导师，从事呼吸内科科研、临床、教学工作。

E －mail ：jinzhangnew @hotmail．com
肺癌的发病率和死亡率已呈逐年上升趋势。

肺癌中80% 85%的病人为非小细胞肺癌（NSCLC ）。

大多数非小细胞肺癌患者在确诊时或为局部晚期或有远处转移。

为了提高肺癌治愈率，我们需要确定在肺癌的发生和发展、转移及预后的具有特定价值的标记物。

近几年，国外多项研究认为骨桥蛋白（Osteopontin ，OPN ）的水平与肺癌的预后相关。

本文通过独立检测非小细胞肺癌患者血清中的OPN 水平，探讨单一指标OPN 与非小细胞肺癌患者生存时间及预后间的关系，以判断血清OPN 是否能独立预测非小细胞肺癌患者生存时间与预后。

1
对象与方法
1．1研究对象病例选自2007年5月－2009年8月宁夏医科大学总医院呼吸内科、心胸外科非小细胞肺癌患者126例，共随访完整资料的患者114例，12例患者失访，失访率9．52%，其中男74例（64．9%），女40例（35．1%），年龄38 82岁，平均（61．2ʃ9．97）岁。

以上病例均经电子支气管镜、淋巴结活检、胸水脱落细胞检查、病理诊断明确为非小细胞肺癌，鳞癌52例，腺癌62例。

所有病例按照美国联合癌症分类委员会（AJCC ）和国际抗癌联盟（UICC ）2002年制定的TNM 分期分为四期，其中Ⅰ期11例（9．65%），Ⅱ期19例（16．67%），Ⅲ期52例（45．61%），Ⅳ期32例（28．07%）。

所有研究对象均排除冠心病、高血压、糖尿病、脑血管疾病及风湿免疫系统疾病，并除外合并有其他肿瘤。

采血前均未进行手术及放化疗。

患者随访截至2010年8月31日，以患者死亡作为随访终点。

随访的114例患者中，最长随访3年，生存时间为0．53 36．10个月，其中位生存期为12．65个月。

1．2方法所有患者在治疗前抽取清晨空腹外周静脉血5mL 置于干燥试管，
1500r ·min －1离心15min ，取血清置－80ħ恒温冰箱贮存。

采用酶联
免疫吸附法（ELISA 法）测定OPN ，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供（进口分装）。

用芬兰产
WELLSCANK3酶标仪进行分析，操作步骤严格按
照试剂盒说明进行。

114例患者血清OPN 水平介
于25．92 270ng ·mL －1
之间，中位数为58．5ng ·mL －1。

按中位数为界，分为两组，分别观察OPN 血
清不同水平与非小细胞肺癌患者的性别、年龄、组
·
842·
3期崔丽萍，等.血清骨桥蛋白水平与非小细胞肺癌预后的相关性
织学类型、临床分期、淋巴结转移、远处转移以及生
存时间之间的相关性。

1．3统计学方法所有数据均采用SPSS11．5统
计软件进行统计学分析，以均数ʃ标准差（珋xʃs）表
示。

生存率的比较分析采用Kaplan–Meier法，并
绘制生存曲线，影响因素分析用Cox比例风险模
型。

P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果
2．1OPN与生存时间关系OPN＞58．5ng·
mL－160例，平均生存时间（14．33ʃ9．79）个月，
OPN≤58.5ng·mL－154例，平均生存时间
（12．71ʃ7．89）个月，差异无统计学意义（P=
0.34）。

用Kaplan－Meier法比较血清OPN高于中
位数和低于中位数的两组生存曲线图，结果显示两
组间的生存时间差异无统计学意义（P=0．56），见
图1。

2．2OPN与生存率关系卡方检验分别比较血清
OPN高于中位数组与OPN低于中位数组的l、2、3年
生存率，差异均无统计学意义（P均＞0．05），见表1。

表1OPN血清水平与肺癌患者1、2、3年
生存率间的关系（例，%）
生存时间OPN/（ng·mL－1）
≤58．5＞58．5
P值OR值95%CI
1年15（27．8）26（43．3）0．2700．4950．140 1．747 2年10（18．5）13（21．7）0．0620．3080．088 1．080 3年6（11．1）7（11．7）0．6871．
7140．123 23．939
图1血清OPN水平与患者生存时间的关系
2．3临床分期与生存时间关系运用Kaplan－Meier法分别比较非小细胞肺癌Ⅰ Ⅳ中血清OPN 高于中位数和低于中位数两组平均生存时间之间的关系。

结果显示血清OPN＞58．5ng·mL－1的Ⅰ Ⅳ期患者，其平均生存时间均高于血清OPN≤58．5ng·mL－1的患者，同法比较其差别，其P值均＞0．05，差异无统计学意义，见表2。

2．4OPN与NSCLC临床病理参数的关系由表3可知，血清OPN水平的高低与临床分期、淋巴结转移及远处转移有关（P＜0．05），而与性别、年龄、组织学类型无关，见表3。

表2OPN的高低与各期平均生存时间的关系
分期n1平均生存
时间/月
95%CI n2
平均生存
时间/月
95%CIχ2值P值
Ⅰ期815．9259．352 22．498328．43323．828 33．0390．9390．333Ⅱ期1414．89510．835 18．955525．26015．865 34．6553．1820．074Ⅲ期2312．1488．972 15．3242915．70012．290 19．1102．0190．155Ⅳ期97．9114．646 11．177238．3966．169 10．6220．0870．768注：n1、n2分别为OPN≤58．5ng·mL－1和OPN＞58．5ng·mL－1的患者例数
2．5其他运用COX回归模型对OPN及几个临床相关因素（性别、年龄、组织学类型、临床分期）进行单因素分析后发现，仅临床分期（P=0．001）为影响生存时间的危险因素，而血清OPN、性别、年龄、组织学类型、治疗方法P值分别为0．232、0.545、0．085、0．853，差异均无统计学意义，与生存时间无关。

此外，本研究中所有患者的OPN均是在治疗前采集的血标本，但临床各期所采取的治疗不一致。

其中Ⅰ期11例中9例、Ⅱ期19例中11例进行了外科手术，而Ⅲ期52例中仅8例进行了手术，32例患者未进行任何治疗，Ⅳ期32例中2例行手术治疗，18例未行任何治疗。

因此，肺癌的治疗方法不同，预后也会有所不同。

3讨论
我国非小细胞肺癌5年生存率15%左右。

影响非小细胞肺癌预后的因素很多，如组织学类型及肿瘤分化、分期、肺功能、手术及放化疗、是否有合并症、年龄及吸烟史等，均影响肺癌的生存期。

已有研究表明，骨桥蛋白是一个颇具潜力的肿瘤标志物，与肿瘤的发生发展、转移和预后密切相关［1－3］。

迄今为止，OPN与肺癌发病的报道已屡
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宁夏医科大学学报34卷
表3血清OPN水平高低与NSCLC相关因素
表达情况的比较（例）
临床参数n
OPN/（ng·mL－1）
≤58．5＞58．5
χ2值P值
性别
男7434400．1710．679
女402020
年龄/岁
≤604923260．0060．936
＞60653134
组织学类型
鳞癌5225270．0190．890
腺癌622933
淋巴结转移
有9137548．1430．004
无23176
远处转移
有329236．6080．010
无824537
临床分期
Ⅰ Ⅱ3022811．0100．001
Ⅲ Ⅳ843252
见不鲜，而且已明确OPN的表达在非小细胞肺癌中明显高于小细胞肺癌。

OPN最早是由Senger等于1979年从牛骨基质分离而来的一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白［4］。

OPN的受体家族包括整合素受体和CD44受体，不同的受体介导产生不同的功能。

OPN通过与一些整合素受体和CD44受体结合，在肿瘤细胞的黏附、迁移、浸润、血管新生以及肿瘤的微环境中起重要作用［5］。

OPN可在不同的组织里表达，在肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、及各种转化细胞中OPN表达水平均可以增高。

研究表明，骨桥蛋白的表达与恶性肿瘤的生长、浸润和远处转移有关［6］。

喻钧等［7］报道，OPN蛋白表达阳性率与患者组织学分型、TNM分期及有无淋巴结转移密切相关（P＜0．05）。

而桂淑玉等［8］研究表明，肺癌组织中OPN蛋白表达与淋巴结转移密切相关，但与组织学类型、TNM分期无关。

本研究结果显示，OPN水平的高低与患者的临床分期、淋巴结转移、远处转移呈正相关。

与尹梅等［9］报道的OPN在中晚期NSCLC患者的血清水平更高，与临床分期密切相关的研究结果一致。

上述三者研究结论不同可能与病例选择、实验条件不同有关，但三者相同的结论都是OPN的表达与淋巴结转移相关，提示OPN可能参与了肺癌的发生、发展以及转移，OPN的高表达可能使肿瘤细胞获得较强的转移能力，提示预后不良。

OPN作为肿瘤转移机制的重要参与者，特别是患者外周血浓度及其受体水平，既可作为理想的肿瘤筛查指标，也可用来判断患者的预后，这也成为近几年国外研究的热点。

Hotte等［10］发现血清OPN水平升高与前列腺癌骨转移呈正相关，而与生存率呈负相关。

Bramwell VH等［11］通过前瞻性临床研究，连续测量158例转移性乳腺癌患者血浆OPN水平，发现OPN浓度越高患者无瘤生存期及总生存期越短，并易发生体内脏器转移。

Mack 等［12］进行SWOG Study S0003研究中发现，治疗前的血浆OPN水平与晚期NSCLC患者接受化疗后肿瘤缓解、无进展生存和总体生存明显相关，血浆OPN水平低者更易获得肿瘤缓解，与SWOG Study S0003研究结果相一致，Isa等［13］研究结果表明OPN的浓度与NSCLC患者的预后显著相关。

国内目前对于外周血OPN与NSCLC预后的研究很少。

本研究是采用ELISA法测定114例NSCLC患者血清OPN，结果显示血清OPN高于中位数组的60例与血清OPN低于中位数组的54例，比较两组之间的生存时间以及1、2、3年生存率差异均无统计学意义（P＞0．05）。

与上述结论不同，可能原因有以下几方面：（1）本研究病例数相对较少；（2）治疗方案不同，预后不同；（3）临床分期相对不平衡：所选的病例中Ⅲ、Ⅳ期居多；（4）实验室条件有限；（5）随访时间较短。

运用Kaplan－Meier法分别比较非小细胞肺癌Ⅰ Ⅳ中血清OPN高于中位数和低于中位数两组平均生存时间之间的关系，结果显示血清OPN水平的高低与患者的生存时间、预后无显著关系（P＜0．05），与国外的相关研究结果不同［12－13］。

因此，国内的血清OPN测定对于NSCLC 预后研究的价值还有待于今后大样本的继续研究证实。

另外，本研究对血清OPN水平与临床相关参数进行分析后发现，血清OPN水平的高低与临床分期、淋巴结转移及远处转移有关（P＜0．05），而与性别、年龄、组织学类型无关（P＞0.05）。

患者OPN、性别、年龄、组织学类型、治疗方法等与生存时间无明显关系（P＞0．05），仅CEA、肿瘤大小、临床分期与肺癌的生存时间相关（P＜0．05）。

综上所述，虽然OPN已被多方研究证实与与NSCLC的临床分期、淋巴结转移相关，而且也有报道证实血清OPN水平的高低与NSCLC患者的预后显著相关，OPN水平低的，预后良好［13］。

但这些研究均是在与其他相关肿瘤标志物联合研究进行的。

在判断血清OPN是否能作为预测非小细胞肺
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3期崔丽萍，等.血清骨桥蛋白水平与非小细胞肺癌预后的相关性
癌患者生存时间与预后转归方面的一个独立指标，探讨单一指标OPN与非小细胞肺癌患者生存时间及预后是否相关，仍需要今后更深入细致的研究证实。

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（责任编辑：王秀玉）
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