小细胞肺癌治疗进展

4. 化疗敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化疗剂量：足、强 不足量： 耐药细胞株形成，复发
5. 典型的全身性疾病 全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石， 适用于各期SCLC
6. 多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗 的一种模式
7. SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关
骨髓抑制
CBP 40
350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明显
Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5
脱发
100mg qd14~21, PO
骨髓抑制
VCR 35
1mg /M2 (v)，d1,d8
神经毒性，便秘
药名 缓解率
剂量和用法
VDS 30 NVB 30-45 MTX 35 ADM 30 DDP 15
3. III期、IV期 4. 治疗后复发或转移
（三）SCLC有效化疗药物
1. SCLC常用化疗药物
药名 缓解率(%) 剂量和用法
主要不良反应
IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5
膀胱出血
Mesna 400mg(v) tid 5
骨髓抑制
Vumon 50
100mg(v)gtt, d1-4
Vp16 100mg/M2, d1
备注
（五）外周血干细胞支持下的高剂量化疗
（ PBPCS）
（ HDCT）
化疗疗效：2倍剂量——10倍杀伤力 药物剂量
毒副作用；尤其是严重的骨髓抑制
G-CSF： 提高1.5-2.5倍常规剂量 PBPCS： 提高 3-6 倍常规剂量
应用的对象和条件（PBPCS+HDCT）
II期； a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0
III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0
IV期； 任何T、任何N、M1
小细胞肺癌分期程序
完整的病史和体格检查 胸部X-线片和胸部CT 气管镜检查 腹部B超或腹部CT 全身骨同位素扫描 脑CT 单侧或双侧骨髓穿刺 肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等
血像毒性反应低
1000-1250mg/M2 /周3次
中性白细胞降低、后期腹泻 100-125mg/M2/周3次
白细胞、血小板、红细胞降低
1.5-2mg/ M2/天5天
பைடு நூலகம்
神经炎、中性白细胞降低、静脉炎 25-30mg/M2/周2次
（四）SCLC有效化疗联合方案 联合用药倾向于和铂类同用
表3. SCLC有效化疗联合方案
NVB
25mg/M2 ,d1,d8
IFO
1.2 g/M2, d1-4
DDP 80-100 mg/M2 ,d1
缓解率（%）
67-100 93
70-80
备注
注意预防Taxol 过敏反应
联合方案
缓解率（%）
CMC+ Vp16
CCNU 70mg/M2 , d1
MTX 25mg /M2 , d2
70
CTX
1g/M2, d2
小细胞肺癌治疗进展
SCLC在肺癌中的特点
中国发病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%） 发病和吸烟量、职业接触史有关 恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速 典型全身性疾病——全身性治疗 Myc基因家族为其主要分子生物学表现 非内分泌性内分泌肿瘤
小细胞肺癌在肺癌中的比率
各国家报道不一 美国癌症研究院 欧洲 我国港台地区 大陆地区
3. 剂量要足 4. 短间歇、序贯性强 5. 强化剂量优于标准剂量 6. 周期性交替方案优于单一方案 7. 综合其他疗法
（二）化疗适应征
适用于各期SCLC
1. 术前化疗
II期、部分IIIa期
缩小病变范围、降期——提高手术全部切除率
控制微转移
——推迟复发和转移
癌细胞活力
——减少术后播散
表1、 Ⅰ—IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率
SCLC常见的分子和基因异常基因
基因
突变
频率
Myc
DNA扩增、过度表达
10-14%
C- myc
N- myc
L- myc
3p(FHIT)
缺失
90%
Rb
缺失、磷酸化
90%
p53
缺失、点突变、过度表达 80%
K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关
C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快 myc N-myc: 化疗不敏感，浸润性强
百分比（%） 19-38 17-34 17-25 0-14 7-25 3-11
3. 临床分期重要：指导治疗，判断预后
1973 VASOG（退伍军人外科管理小组） LD：同侧肺、肺门 、纵隔、锁骨上淋巴结，同 侧胸水、对侧纵隔淋巴结 ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液
1989 IASLC（国际肺癌协会） LD：同上+对侧锁骨上淋巴结 ED：超出上述范围
CBP 400mg/M2
表4. SCLC的HDCT与CDCT疗效比较
方案 例数 CR 例%
HDCT 19 5 26.3 CDCT 20 2 10.0
PR
RR
例% 例%
14 73.3 19 100
15 75.0 17 85
MST （月）
22 8.5
PBPCS+HDCT：RR ，长期生存率？
HDCT——手术 3例
一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点
1. 恶性度最高，治疗需“强” 2. 发展最快，倍增时间（TD）短75.9天
90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织 侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：30—40%，广泛期；60-70% 治疗要争速度，抢跑道，打主动仗， 步步紧跟
小细胞肺癌诊断时胸外受累情况
骨 肝 骨髓 脑 远道淋巴结 软组织
1989 Joseph
I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌细胞 IIIB 心包积液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3
M1 一个转移 M2 腹腔外转移
M3 多脏器转移
1997Mountain TNM 同NSCLC
I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0
对化疗敏感（SCLC） 年龄18-65岁 KPS≥90分 无重要器官的功能性或器质性病变
骨髓功能更为重要
无其他化疗反指征，包括急性感染和未 控制的慢性化脓性疾病
常规化疗1-2周期达到RR至少MR者 脑、骨髓转移者除外
PBPC采取的条件
常规化疗动员后，G-CSF 300g /天×5-6天 (5g / kg)
PBMNC% ≥ 2 ×108/ kg / ml PBWBC ≥10×109/ L CD34+ 细胞≥2 ×106/ kg / ml
上海市胸科医院
1997--1999
19例SCLC
PBPCS +HDCT 方案：
CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2
VP16 750mg/M2
DDP 60mg/M2
9. SCLC的亚型和治疗预后有关
纯型
——化疗效果好
复合型（混有大细胞、鳞、腺型）
——化疗疗效差
10. 异质性存在
复发纯SCLC 35%转型，成为NSCLC
或混有NSCLC的肿瘤
耐药性，化疗方案也相应改变
11.小细胞肺癌的预后
宿主因素
一般状况 KPS（能自由活动预后好） 性别（女性预后好）
肿瘤因素
期别（局限期好于广泛期） 局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好 广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好
肿瘤标志物
乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差
分子生物学因素
Myc、P53
二、化疗
是各期SCLC必要的治疗手段， 与NSCLC相比，化疗起主导作用 （一）SCLC目前化疗特点 1. 2-3个药物联合化疗已广泛应用 2. 化疗药物同时应用优于序贯应用
2.5-3mg/M2 (v)gtt d1, d8 25-30mg (v)gtt d1, d8, 25-30mg/M2 (v) d1, d4 或(m), d8, d11 50mg/M2 (v)gtt, d1 90-100 mg/M2 (v)gtt d1或分2天, 水化，利尿
主要不良反应
骨髓抑制 神经毒性 骨髓抑制明显 神经毒性 黏膜炎,骨髓抑制 胃肠道反应 心脏毒性，脱发 恶心、呕吐 听觉和肾损害
缓解率（%）
60-75 70 67
备注
联合方案
TP
Taxol 135-175mg /M2 ,d1
DDP 80-100 mg/M2 ,d1 或CBP 350mg/M2 ,d1
TEP
Taxol 135-175mg/M2 ,d1
Vp16 100mg/M2, d1-5
CBP 350mg/M2 ,d1
NIP
联合方案
缓解率（%）
备注
CAO
CTX
1g/M2, d1
ADM 40-50mg /M2, d1
VCR
1mg /M2, d1
IAO
IFO 1.2 g/M2, d1-5
ADM 40-50mg /M2, d1
VCR
1mg /M2, d1
60-70 78
不良反应少 Mesna与IFO合用
联合方案
IVP
IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1,d8 DDP 80-100 mg/M2 ,d1
（2）紫杉醇类： 抗有丝分裂药
泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 过敏反应
（3）健择，GEM 抗代谢药物，结构类似Ara-C GEM：1000-1250mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性
表2、SCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法
L-myc: 有无转移，术后预后有关
P53—— 恶性程度、病期、发展
8.小细胞肺癌的神经内分泌属性
神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞 合成、贮存、分泌——神经胺类、神经肽类
5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 监测病情发展 Cushing’s 生存期短 化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效
药名
RR 初治 复治
毒副反应
剂量及用法
泰素 34-68 -泰素帝 28 18-28 健择 26-30 27 CPT-11 47-57 15-41 Topotecan 33-39 12-38 诺维本 27 13-27
过敏、心脏、神经系
135-250mg/M2,d1
过敏、心脏、神经系
75-100mg/M2 ,d1
18% 20-25% 14% 10-15%
小细胞肺癌（SCLC）——10-25%
SCLC：生长迅速，转移快， 恶性度高，易早期转移 平均自然生存期仅3-6月 预后差
SCLC治疗的历史发展
60年代前： 60年代： 70年代：
80年代：
手术 不可手术，化疗 化疗+辅助放疗，手术仍持否定 手术+化疗（后期） 化疗RR：40-50% 化疗+手术+化疗 建立多学科治疗模式 化疗RR：60-90%
或CBP 350mg/M2 ,d1
IAC
IFO
1.2 g/M2, d1-5
ADM 40-50mg /M2, d1
CBP 350mg/M2 ,d1
Vp16（口服）
Vp16 100mg qd21, PO
缓解率（%）
备注
70-80
对混合型SCLC有益， 骨髓抑制
70
63.7
适用于复治、老年，
门诊也可应用
联合方案
ICE
IFO 1.2 g/M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1
或DDP 80-100 mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 CE CBP 350mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 EP Vp16 100mg/M2, d1-5 DDP 80-100 mg/M2 ,d1
2. SCLC有效的新化疗药物
SCLC新药的筛选要求：单药RR30% （1）喜树碱及其衍生物
拓朴异构酶I抑制剂 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹泻 RR：初治 47~57%，复治 15~41% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天 RR：初治 33~39%，复治 12~38%
年份 作者 病例数 Ⅰ期(%) Ⅱ期(%) IIIa期(%) 全部(%)
1982 Shields 132 23-26 9-31
3.6
1987 Liao 80 91.7 53.4
27
36.3
1991 Shepherd 119 51 20
19
39
2. 术后、放疗后 + 化疗 包括I期，消灭残存的癌组织， 提高长期生存率
1例HCR
1例T1N0M0，残留极少量癌细胞 1例T2N1M0
CDCT——手术 3例
1例T2N0M0 1例T1N1M0 1例T3N1M0
R（+） R（+）
三. 放疗
化疗——S期 作用点不同
放疗——G2、M、G1期 化+放：
互补作用，补充杀灭对化疗抵抗的癌细
胞，减少耐药细胞
SCLC放疗的新观念
SCLC对放疗敏感，但放射总剂量等于 NSCLC