第6章药用高分子材料_图文(精)

第 6章
药用高分子材料
6.1 药用高分子材料概论
6.2 缓控释制剂
6.3 缓控释制剂释药原理
溶出原理, 扩散原理
溶蚀与扩散、溶出结合,渗透压原理,离子交换作用 6.4 缓控释制剂设计的影响因素
理化因素,生物因素
6.5 缓控释制剂的分类
贮库型(膜控制型,骨架型(基质型
渗透泵型控释制剂,微囊和微粒型控释制剂
6.6 口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统口服脉冲释放释药系统
结肠定位给药、释药系统
6.7 常用高分子材料在缓控释领域中的应用 6.8缓释包衣膜的处方组成
6.9 缓控释给药系统发展趋势
¾药用高分子的由来与发展:
我国是医药文明古国,中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久, 天然药用高分子的使用要比西方国家早得多。

东汉张仲景(公元142~219在《伤寒论》和
《金匮要略》中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中,首次记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂,并且至今仍然沿用。

6.1. 药用高分子材料概论
早在公元前1500年开始,人们就开始有意识地利用植物和动物治病。

高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长的历史,但早期使用的都是天然高分子化合物,如树胶、动物胶、淀粉、葡聚糖、甚至动物的尸体等。

如今,尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位, 但无论从原料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看,都有一定的局限性。

冷香丸:
要春天开的白牡丹花蕊十二两 , 夏天开的白荷花蕊十二两 , 秋天的白芙蓉蕊十二两 , 冬天的白梅花蕊十二两 . 将这四样花蕊 , 于次年春分这日晒干 , 和在药末子一处 , 一齐研好 . 又要雨水这日的雨水十二钱 , 白露这日的露水十二钱 , 霜降这日的霜十二钱 , 小雪这日的雪十二钱 . 把这四样水调匀 , 和了药 , 再加十二钱蜂蜜 , 十二钱白糖 , 丸了龙眼大的丸子 , 盛在旧磁坛内 , 埋在花根底下 . 若发了病时 , 拿出来吃一丸 , 用十二分黄柏煎汤送下
近一个多世纪以来,通过有机合成的方法获得了大量的小分子药物 ,但是:
z小分子药物却同时存在着很大的副作用。

z小分子药物在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄 ,因而在发病期间要频繁进药。

过高的药剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用。

z另一方面,小分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性,这也是使进药剂量增多、疗效较低的原因之一。

高分子药物特点:
z具有低毒、高效、缓释和长效等
z与生物体的相容性好 ,停留时间长。

z可通过单体的选择和共聚组分的变化 ,调节药物的释放速率,达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的
z进入人体后,可有效地到达症患部位。

¾药用高分子的类型和基本性能:
(一药用高分子的类型
在不少专著中,将药用高分子按其应用目的不同分为药用辅助材料和高分子药物两类。

药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的、为改善药物使用性能而采用的高分子材料,例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳等。

药用辅助材料本身并不具有药理作用,只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。

而高分子药物则不同,它依靠:
①连接在聚合物分子链上的药理活性基团
②高分子本身的药理作用 ,进入人体后,能与肌体组织发生生理反应,从而产生医疗效果或预防性效果。

此外,近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子药物。

这类材料虽然本身不具有药理作用,但由于它的使用和存在却延长了药物的效用,为药物的长效化、低毒化提供帮助。

例如用于药物控制释放的高分子材料。

(二高分子药物
按分子结构和制剂的形式,高分子药物可分为三大类:
z 高分子化的小分子药物
这类高分子药物亦称高分子载体药物, 其药效部分是低分子药物,以某种化学方式连接在高分子链上。

z本身具有药理活性的高分子药物
这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性,它们相应的小分子模型化合物一般并无药理作用。

z物理包埋的小分子药物(药物缓释
起药理活性作用的是小分子药物,以物理的方式被包裹在高分子膜中,并通过高分子材料逐渐释放。

(三药用高分子应具备的基本性能
由于药用高分子的使用对象是生物体,通过口服或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统,因此必须具备一些基本的特性。

对高分子药物的要求包括:
z高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的,不会引起炎症和组织变异反应,没有致癌性;
z进入血液系统的药物,不会引起血栓;
z具有水溶性或亲水性 ,能在生物体内水解下有药理活性的基团。

z能有效地到达病灶处,并在病灶处积累,保持一定浓度。

z对于口服的药剂 ,聚合物主链应不会水解,以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。

如果药物是导入循环系统的 ,为避免其在体内积累,聚合物主链必须是易分解的,才能排出人体或被人体所吸收。

6.2 缓控释药物制剂
药物给药形式 :必须适合于患者应用,即是以制剂的形式应用于疾病的预防、治疗或者诊断。

药物剂型 : 应该与其给药途径相适应, 同一种原料药可以制备成不同的剂型用于多种给药途径
药剂学 (pharmaceutics :
研究药物试剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性学科。

头孢拉定可以分别制备成片剂、胶囊剂或口服液供口服给药，制备成粉针剂用于注射给药，或制备成软膏剂用于皮肤给药等
第五代自调式给药系统第四代药物剂型的发展历史靶向给药系统 t Yo ur Tex 第三代缓控释剂型第一代第二代片剂、注射剂和胶囊剂等丸、丹、散、膏等
¾ 普通制剂，缓释制剂和控释制剂
（1）普通制剂常规的口服或者注射剂型，通常要一天给药数次 z 使用不方便， z 血药浓度起伏大，存在着明显的“峰谷”现象（图6-1）高峰：副作用，甚至中毒低谷：不能产生疗效。

（2）缓释制剂 (sustained-release preparations 指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂药物释放主要是一级速度过程。

注射型制剂：持续数天至数月；口服剂型：持续时间根据其在消化道内的停留时间而有所不同，一般以小时计。

z血药浓度趋于平稳,降低峰谷现象,减少毒副反应 z减少用药频率,
z提高制剂的药效和用药安全度
(3控释制剂 (controlled-release preparation
指药物能在预定的时间范围内自动以预定的速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。

z狭义: 是指在预定时间内以零级或接近零级的速度释放。

z广义: 控制释药的速度、方向和时间 ,
靶向制剂等也都属于广义的控释制剂范畴。

¾缓释、控释制剂的主要优点 :
减少给药次数,增加患者的顺应性
对半衰期短的或者需要频繁给药的药物
中老年患者或者需要长期给药的慢性疾病患者,例如心血管疾病、糖尿病、心绞痛和高血压等。

使血药浓度平稳,避免峰谷现象
降低药物的毒副作用,增加药物治疗的稳定性和安全性。

减少用药的总量口服可以避免药物对胃肠道的刺激性,避免夜间给药
¾不利的方面 :
对剂量调节的灵活性降低
如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反应,往往不能立即停止治疗;
不能灵活调节给药方案
基于健康人群的平均动力学参数而设计
释药缓慢 , 起效也较普通剂型慢 ,
包囊不同厚度衣膜制成片剂或制成胶囊,
使同一制剂即有缓释也有速释部分,如芬必得、康泰克较常规制剂昂贵¾
缓释制剂与控释制剂的主要区别:图 6-2:缓释、控释制剂与常规制剂释药动力学的差异。

缓释制剂 :按时间变化先多后少的非恒速释药控释制剂 :不受时间影响的恒速释药 ,可以得到更为平稳的血药浓度,即“峰谷”波动小,直至基本吸收完全。

¾制备原理 :
主要是基于溶出速率的减小和扩散速率的减慢 ,从而达到缓释和
延长疗效的目的。

z高分子材料常用作阻滞剂或缓释剂骨架 ,
z把药物制成溶解度小的盐类或酯类,
z制成水包油粉末乳剂或包衣粉末混悬液以延缓药物的释放。

z延缓药物的吸收来考虑,则可制成油溶液、油混悬液、黏稠水溶液、水不溶性盐及植入剂等。

¾高分子材料辅料的历史:
在远古时代, 天然动植物来源的高分子材料
如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等,作为黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。

20世纪30年代, 合成高分子材料
20世纪60年代开始, 新型高分子材料
推动了缓控释剂型药物的发展,控制药物的释放速率、释放时间以及释放部位
6.3 缓控释制剂释药原理
6.3.1溶出原理
药物释放受溶出的限制,溶出速度慢的药物显示缓释的性质减小药物的溶解度,增大粒径,可降低药物的溶出速度 ,从而使药物缓慢释放,达到长效作用。

制备方法如下:
①制成溶解度小的盐或酯
青霉素钾盐——青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐②与高分子化合物生成难溶性盐
毛果芸香碱——海藻酸毛果芸香碱
胰岛素——胰岛素鱼精蛋白锌
③控制粒子大小
超慢:10um 胰岛素—— 30小时
半慢:2um 胰岛素—— 12-14小时
④包藏于溶蚀性骨架中
脂肪、蜡类等物质为基质,药物溶于或混合在这些基质中⑤包藏于亲水性胶体物质中
亲水胶体为骨架,在体液吸水膨胀,药物逐渐扩散到表面而溶于体液中。

6.3.2扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液释药速度受扩散速率控制
药物的释放以扩散为主的情况有以下几种: (1
水不溶性高分子膜包衣的制剂
制剂表面为不可溶解膜,如乙基纤维素这类制剂释放速度符合Fick’s 第一定律
(2 部分水溶性聚合物膜包衣的制剂
例如: 乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材(甲基纤维素
扩散原理的膜控型缓控释制剂 :一般均可获得零级释药,释药速度可通过改变聚合物的性质来满足各种药物及临床的需要。

缺点 :含药量比较大。

对于植入性的给药系统,需考虑如何将不溶性的聚合物从体内除去。

(3 水不溶性骨架型制剂
骨架中药物粒子溶出速率必须大于药物溶解的扩散速率。

优点:可用于释放大分子量的药物,
缺点:药物不呈零级释放。

对植入剂型,释放后骨架必须从体内取出。

通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法:①包衣
②制成微囊
③制成不溶性骨架片剂
④增加粘度以减少扩散速度
⑤制成植入剂
⑥制成乳剂
⑦制成药树脂
①包衣
用阻滞材料包衣。

分为部分包衣或者其包衣厚度不同随着包衣的慢慢崩解或溶解,药性逐渐显现、药效延长。

阻滞材料包括肠溶材料和阻滞剂。

②制成微囊
微囊膜为半透膜,在肠胃道中,水分可渗透进入囊内,溶解囊内的药物,形成饱和溶液,然后扩散与囊外的消化液中而被机体吸收。

膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度决定药物的释放速度。

③制成不溶性骨架片
以水不溶性材料,如聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等药物的溶解度、骨架的孔率、孔径等影响释药速度。

水溶性药物较适合于这类片剂,可以保证较快的释放速度。

④增加黏度以减少扩散速度
注射液或其他液体制剂通过增加溶液黏度以延长药物释放时间聚乙烯吡咯烷酮(PVP 用于胰岛素、安眠药、局部麻醉剂等
⑤制成植入剂
将不溶性药物熔融后倒入模型中形成,用外科手术埋藏于皮下,药效可达数月甚至数年。

⑥制成乳剂
主要针对水溶性的药物,将药物制成水 /油型乳剂,通常精制的羊毛醇和植物油为油相。

在肌体内,水相中的药物向油相扩散,再由油相分配到体液, 从而发挥长效的作用。

⑦制成药树脂
阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换,或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换,即成药树脂,口服胶囊或片剂。

z在肠胃液中,药物再被交换而释放与消化液中
z只有解离型的药物才适用于制成药树脂
z交换容量甚少,故剂量大的药物不适用于
z维生素 B1、维生素 B2、维生素 B12、维生素 C 、阿托品等均有被制成药树脂。

6.3.3
溶蚀与扩散、溶出组合
z 移动界面扩散系统:某些骨架系统不仅药物可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也处于溶解的过程。

当聚合物溶解时,药物扩散的路径长度改变
优点:于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架
缺点:由于影响因素多,释药动力学很难控制
z生物溶蚀型缓释制剂 :化学键将药物和聚合物结合
药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来
此类系统载药量很高,而且释药速率较易控制。

z采用膨胀型控释骨架
药物溶于聚合物中,聚合物为膨胀型
水进入骨架,药物溶解,从膨胀的骨架中溶出
由于药物释放前,聚合物必须先膨胀,这种系统通常可减小突释效应。

6.3.4 渗透压原理
(激光或高速机械钻 (水溶性药物和水溶性
聚合物或其他辅料 (水不溶性聚合物
利用渗透压原理制成的控释制剂,能均匀恒速地释放药物。

以口服片剂为例:
片心为水溶性药物和水溶性聚合物或其他的辅料制成,外面用不溶性的聚合物(如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯醋酸乙烯共聚物等制成的半渗透膜包衣,该半渗透膜透水不透药物。

在半透膜一端开一小孔,当药物进入体内,水通过半透膜进入片心溶解药物称为饱和溶液 ,达到比较高的渗透压 , 药物通过渗透压差连续地从小孔释放出来 ,从小孔流出的溶液与通过半
透膜的水量相等,直到片心内的药物溶解完为止
两种类型 :
z片心含有固体药物与电解质,遇水溶解,电解质可形成高压渗透差。

z药物以溶液的形式保存于非渗透性弹性囊内,膜外周围为电解质,可为单孔或多孔。

优点:可传递体积较大,但其造价高,对溶液状态不稳定的药物不适用。

6.3.5 离子交换作用
药树脂:水不溶性交联聚合物组成的树脂,其聚合物链的重复单元上有成盐基团,药物可结合于树脂上形成药物与树脂的复合物
当服用时,胃肠液中的氢离子等,带有电荷的离子(X-和 Y+ 与药树脂接触时,可通过离子交换作用将药物缓慢地游离释放出来,
药树脂可进一步制成混悬液、胶囊剂或片剂供口服。

树脂 +—药物 -+ X-→ 树脂 +—X -+ 药物 -
树脂 -—药物++ Y+→ 树脂 -— Y + + 药物 +
6.4 缓控释制剂设计的影响因素
z剂量大小 :0.5~1.0g 的单剂量是最大剂量
zpKa 、解离度和水溶性 :非解离型的、脂溶性大的药物易通过脂性生物膜,胃肠道 pH 和药物的 p K a 会影响药物的解离程度;对药物溶解度的要求下限为
0.1mg/ml
z分配系数 :药物分配系数越大,其脂溶性越大而水溶性越小,药物扩散就越快。

z稳定性 :口服给药药物在体内要同时经受酸和碱的水解和酶降解作用。

6.4.1理化因素
z生物半衰期
一般半衰期<1h 的药物就不是很适宜制成缓释制剂。

半衰期长的药物(t
1/2
>24h ,一般也不采用缓释制剂。

z吸收 :本身吸收很低的药物,不太适合制成缓释制剂 z代谢 :在吸收前有代谢作用的药物,制成缓释制剂,生物利用度都会降低。

6.4.2 生物因素
6.5缓控释制剂的分类
按释药机理分为:
膜控型缓控释制剂骨架型缓控释制剂渗透泵型缓控释制剂
6.5.1膜控制型(贮库型
z大孔膜缓控释系统 :
孔径在0.05~1.0μm 的大孔膜为膜材 ,一般不需添加致孔剂 z微孔膜型缓控释系统 :
以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料,在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放速度。

z致密膜型缓控释系统 :
不溶于水和胃肠液,但水能通过。

胃肠液能渗透进入系统, 使药物溶解,通过扩散作用发挥药效。

在肠液中不溶解,不被吸收,对人体无害。

z肠溶性膜控释系统 :
不溶于胃液,只溶于肠液 ,药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量控制。

6.5.2 骨架型(基质型
z不溶性骨架控缓释系统 :
采用既不溶解也不溶蚀的材料,加入药物,再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材,制粒、压片而成。

一般适合于水溶性药物。

z亲水凝胶骨架缓控释系统 :
采用亲水性高分子材料为主要辅料,材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。

z生物溶蚀性骨架缓控释系统 :
多采用不溶解但可溶蚀的脂肪和蜡质材料制成,通过孔道扩散与蚀解控制释放。

z混合材料型骨架缓控释片 :
将药物与 2种以上的不溶性蜡质、亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成。

6.5.3渗透泵型控释制剂
•
双
室
渗
透
泵
片
系统• 单室渗透泵片系统。