人巨细胞病毒逃避NK细胞免疫机制研究进展

人巨细胞病毒逃避NK细胞免疫机制研究进展

孙敏综述钱继红审校

上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科（上海200092）

摘要：人巨细胞病毒（HCMV）属于疱疹病毒β亚家族，感染率高，分布广泛，原发感染后不易完全清除，导致长期的潜伏感染。自然杀伤（NK）细胞在抗病毒感染固有免疫中起到重要作用，HCMV长期潜伏期间采取一系列措施逃避NK细胞的杀伤，其免疫逃避机制十分复杂，如编码宿主基因同源物，微小RNA等。本文综述近年来对HCMV逃避NK细胞免疫机制的研究结果。

关键词：人巨细胞病毒感染；免疫逃避；自然杀伤细胞

The research progress in immune mechanism of human cytomegalovirus for evading natural killer cells Reviewer: SUN Min,Reviser:QIAN Jihong(Department of Neonatology,Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine)

Abstract:Human cytomegalovirus(HCMV)is a member ofβ-herpesvirus subfamily,with a high infection rate,world-wide spread.It can hardly be eliminated completely after primary infection,causing lifelong,persistent infections.NK cells play a vital role in the innate immunity.HCMV adopts a series of measures to avoid the NK cell killing.The immune evasion mecha-nism is very complicated,such as encoding host gene homologue,microRNA.This article review the mechanisms the HCMV in-volved to evade the NK cell damage.

Key words:human cytomegalovirus infection;immune evasion;NK cell

人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）是疱疹病毒β亚家族的一员，其基因组含量大，并具有严格的种族特异性。对于免疫功能健全的个体，原发和再发感染症状多不典型，仅引起轻微疾病；而对于免疫功能低下和免疫缺陷的患者则可导致致死性疾病。HCMV原发感染后可建立长期的潜伏感染，潜伏感染期间病毒感染产物很难被检测到，病毒基因表达被限制，一旦潜伏感染建立，就很难从宿主体内清除。病毒逃避宿主免疫系统识别、攻击的机制非常复杂。现就HCMV如何逃避自然杀伤（NK）细胞识别、攻击做一介绍。

1NK细胞

NK细胞是属于淋巴细胞谱系的细胞群，具有细胞毒性效应，无需抗原预先致敏就能自发地杀伤靶细胞，其主要功能是参与天然免疫应答，在肿瘤免疫、抗病毒免疫中均起着重要作用。当HCMV 病毒侵入机体以后，NK细胞在NK细胞受体的介导下发生活化，释放杀伤递质如NK细胞毒因子、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（INF-γ）杀伤病毒感染细胞，当NK细胞靠近靶细胞时，即发生脱颗粒，在与靶细胞相接处释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素使靶细胞裂解，颗粒酶活化细胞凋亡途径。同时NK细胞可以释放INF-γ而起到激活巨噬细胞，促进主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）表达和抗原提呈，加强免疫应答的作用[1]。

NK细胞受体包括抑制性受体和激活性受体两大类。抑制性受体有杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）、杀伤细胞凝集素样受体（KLR）、免疫球蛋白样转录体（ILTs）受体。KIR属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，为Ⅰ型膜蛋白，分为膜外区、跨膜区和胞质区，膜外区分别有2个或3个免疫球蛋白样结构域，据此KIR可以分为两类：KIR2D和KIR3D[2]。KIR具有多态性，多与同样具有多态性的MHC-Ⅰ相互作用[3,4]。KLR属C型凝集素家族成员，为Ⅱ型跨膜蛋白，由CD94和NKG2A或NKG2B二硫键连接，两条肽链的膜外区各有一个C型凝集素样结构域。CD94/NKG2的配体为非经典的MHC-Ⅰ类分子HLA-E及其提呈的9肽[5]，后者主要来自经典MH C-Ⅰ类分子重链的引导序列。抑制性受体的共同特征是其胞质段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。这些抑制性受体识别一定型别的MHC-Ⅰ类分子后，并与之结合，通过ITIM传递抑制信号，从而阻止对相应靶细胞的杀伤作用[1]。

NK细胞激活性受体NKG2D（natural-killer group2，member D）是介导NK细胞对感染细胞及肿瘤细胞免疫监视的强大的激活受体，是表达在NK细胞及细胞毒性T细胞表面的C型凝集素样同源二聚体。在人类，NKG2D通过细胞压力诱导的MHC-Ⅰ相关配体与UL16链接蛋白（UL16binding protein，ULBP）家族的衔接而放大，靶细胞表面的配体为MHC-Ⅰ类链相关抗原（MHC class I chain related sequence，MIC）A和MICB[6]。

2HCMV编码宿主基因同源物

HCMV可大量捕获宿主细胞内基因，经过处理产生出宿主蛋白结构类似物，这些分子与宿主蛋白来源相同但经过不同的分化，能够模拟细胞内蛋白的关键结构特征，干扰宿主免疫细胞的功能。这些基因产物在病毒复杂的免疫逃避策略中作为一个整体抵抗宿主免疫系统对病毒的清除[7]。HCMV编码的宿主基因同源物包括基因编码蛋白UL16、UL18、UL141及UL142等。

doi：10.3969j.issn.1000-3606.2014.01.20·文献综述·基金项目：上海市教委重点科研创新项目（No.14ZZ108）