糖皮质激素机制

１ ３ ～ １ ５ ］ Ｍ Ｍ Ｐ ９外， 其他均可被糖皮质激素上调 ［ 。
报道， 地塞米松增强了人单核细胞来源
［ ６ ］
Ｄ Ｃ的甘露糖介导的内吞作用。而 Ｒ ｅ ａ 等 功能。另有 Ｈ ｏ ｌ ｔ 等
［ ７ ］
研究表
Ｃ的内吞 明， 糖皮质激素不影响人单核细胞来源 Ｄ 认为糖皮质激素抑制了小鼠 呼吸道 Ｄ Ｃ的抗原摄取能力。 糖皮质激素对 Ｄ Ｃ提呈抗原、 激活 Ｔ细胞功能 的影响也有很多报道。较多研究认为， 糖皮质激素 影响 Ｄ Ｃ表面 Ｍ Ｈ Ｃ 黏附分子的表达和细 Ⅱ类分子、
［ １ ０ ］ Ｉ Ｆ Ｎ 如 β等 。一些与炎症反应有关的趋化因子，
在体外诱导培养骨髓源 Ｄ Ｃ时， 当培养体系中
＋
－ １ 加入 １ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 地塞米松处理后， 所获得的细胞
中８ ０ ％～ ９ ０ ％是 Ｃ Ｄ １ １ ｃ 细胞， 与对照组无明显差 １ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） 地塞米松 别。然而， 当用较高浓度（ 处理后， 只有 ５ ０ ％～ ６ ０ ％ 的细胞分化为 Ｃ Ｄ １ １ ｃ细 胞， 表明糖皮质激素严重抑制了 Ｄ Ｃ的分化， 并具有 剂量依赖性。 Ｒ ｏ ｚ ｋ ｏ ｖ ａ等
［ ９ ］
研究发现， 在生理浓度范围内， 人体血液中糖皮 质激素含量的增加可以促进巨噬细胞迁移抑制因子 （ Ｍ Ｉ Ｆ ） 的释放， 而当糖皮质激素浓度进一步升高时 则抑制 Ｍ Ｉ Ｆ释放。例如， 健康人给予氢化可的松 ２ ５ ｍ ｇ 口服可使血液中的 Ｍ Ｉ Ｆ升高， 而口服更大剂量、 作用更强的糖皮质激素（ 如地塞米松） 则降低血液 中Ｍ Ｉ Ｆ的水平。实验数据显示， 血液中糖皮质激素 与Ｍ Ｉ Ｆ含量之间的相互关系不是简单的正相关或 负相关， 而是呈“ 钟形” 曲线
全了解的问题。近年来有关其药理作用机制的研究 主要围绕以下问题： （ １ ） 对树突状细胞（ Ｄ Ｃ ） 分化成 熟、 表型和功能的影响； （ ２ ） 糖皮质激素对机体的双 向调节作用； （ ３ ） 糖皮质激素的非基因组效应。本 文就以上几方面的研究进展作一综述。 １ 糖皮质激素对树突状细胞的影响 Ｄ Ｃ是体内功能最强的抗原提呈细胞， 在机体免 疫应答中有着极为重要的作用。在适应性免疫应答 中， Ｄ Ｃ与 Ｔ细胞的相互作用居于主导， 决定着免疫 应答反应的方向。成熟 Ｄ Ｃ能有效地激活初始 Ｔ细 胞， 启动免疫应答； 反之， 不成熟 Ｄ Ｃ可使与之接触 从而出现对特异性抗 的 Ｔ细胞克隆无能或者凋亡，
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｃ ｏ ｒ ｔ ｉ ｃ ｏ ｉ ｄ ｓ ｈ ａ ｖ ｅｂ ｅ ｅ ｎｕ ｓ ｅ ｄａ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ ｉ ｎ ｆ ｌ ａ ｍ ｍ ａ ｔ ｏ ｒ ｙａ ｎ ｄｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｏ ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ ａｌ ｏ ｎ ｇ ｔ ｉ ｍ ｅｉ ｎｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｂ ｕ ｔ ｓ ｅ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｑ ｕ ｅ ｓ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｎｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｓ ｏ ｆ ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｒ ｅ ｍ ａ ｉ ｎ ． Ｔ ｈ ｉ ｓ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｓ ｕ ｍ ｍ ａ ｒ ｉ ｚ ｅ ｓｔ ｈ ｅｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓｉ ｎｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｓｏ ｆ ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓｏ ｆ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｃ ｏ ｒ ｔ ｉ ｃ ｏ ｉ ｄ ｓｉ ｎｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ，ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｉ ｎ ｇｔ ｈ ｅｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｃ ｏ ｒ ｔ ｉ ｃ ｏ ｉ ｄ ｓ ｏ ｎｍ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｐ ｈ ｅ ｎ ｏ ｔ ｙ ｐ ｅａ ｎ ｄｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｄ ｅ ｎ ｄ ｒ ｉ ｔ ｉ ｃｃ ｅ ｌ ｌ ，ｂ ｉ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎａ ｎ ｄｎ ｏ ｎ ｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｉ ｃａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｃ ｏ ｒ ｔ ｉ ｃ ｏ ｉ ｄ ｓ ． Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ：ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｃ ｏ ｒ ｔ ｉ ｃ ｏ ｉ ｄ ；ｄ ｅ ｎ ｄ ｒ ｉ ｔ ｉ ｃｃ ｅ ｌ ｌ ；ｂ ｉ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ；ｎ ｏ ｎ ｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｉ ｃａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ 糖皮质激素既是正常人体内重要的生理物质， 又是临床广泛应用的免疫抑制剂。在体内， 由肾上 腺皮质球状带分泌的类固醇激素， 主要包括皮质醇 和皮质酮。临床作为药物使用的糖皮质激素主要包 括氢化可的松、 泼尼松（ 强的松） 、 地塞米松等， 其中 地塞米松对正常内源性皮质醇分泌的影响最为显 著。糖皮质激素的药理作用主要包括抗炎、 免疫抑 制、 抗休克和抗毒作用。 尽管糖皮质激素作为抗炎药物和免疫抑制剂在 临床应用已有较长历史， 其疗效早已得到公认， 在适 应证、 剂量、 副作用等方面积累了相当多的临床资 料， 但在药理作用机制方面还存在一些目前尚未完
３ ， ４ ］ 胞因子的分泌， 抑制 Ｄ Ｃ激活 Ｔ细胞的能力 ［ ， 使
源自文库
Ｄ Ｃ在功能上处于不成熟状态
［ ８ ］
。在体外培养 Ｄ Ｃ
时， Ｒ ｏ ｚ ｋ ｏ ｖ ａ 等发现与典型的单核细胞来源的 Ｄ Ｃ相 比， 经糖皮质激素处理的分化细胞不能诱导有效的 免疫反应， 这些细胞表达高水平的通常在 Ｄ Ｃ上缺 失的 Ｃ Ｄ １ ４分子和较低水平的黏附分子。 Ｐ ａ ｎ等
１ １ ， １ ２ ］ 。而像 节趋化因子也可以被糖皮质激素下调 ［
Ｃ Ｄ ８ ６ ， Ｃ Ｄ ８ ０等共刺激分子表达以及 Ｃ Ｄ ８ ３诱导的 Ｔ Ｎ Ｆ ， Ｉ Ｌ ６和 Ｉ Ｌ １ ２等细胞因子释放， 从而抑制了 α Ｄ Ｃ成熟。 Ｃ抗原摄取功能的影响， 在诸 糖皮质激素对 Ｄ 多研究中有不同的发现， 目前尚无统一的认识。 Ｐ ｉ 等 ｅ ｍ ｏ ｎ ｔ ｉ
［ ３ ］ ＋ － １
的实验结果显示在 Ｄ Ｃ
成熟阶段， 糖皮质激素严重抑制了 Ｄ ＣＩ Ｌ １ ２ ｐ ７ ０和 肿瘤坏死因子（ Ｔ Ｎ Ｆ ） 的分泌， 同时促进了 Ｉ Ｌ １ ０的 Ｃ Ｄ １ ａ ， Ｃ Ｄ １ １ ｃ和 Ｃ Ｄ ８ ３等 分 分泌， 成熟相关分子（ 子） 的 表 达 处 于 很 低 甚 至 是 无 法 检 测 到 的 水 平。
验设计等都可能导致研究结果的不同。至于影响 Ｄ Ｃ表型和功能的分子机制则有待于进一步研究。 糖皮质激素强烈干扰 Ｄ Ｃ的分化和成熟。 Ａ ｂ ｅ 等
［ ２ ］
Ｃ成熟。他们对实验结果进 行 深 入 研 究 分 诱导 Ｄ 析， 认为可能是诱导 Ｔ Ｌ Ｒ表达增加， 同时又阻断了 Ｔ Ｌ Ｒ信号转导通路。 ２ 糖皮质激素的双向调节作用 近来研究表明， 糖皮质激素并不是仅有免疫抑 制功能， 而是对机体有双向调节作用。糖皮质激素 的双向作用主要体现在抗炎与促炎以及对于免疫细 胞和免疫应答过程中的不同调节作用。 作为抗炎剂， 糖皮质激素可以下调某些促炎因 Ｌ １ ， Ｔ Ｎ Ｆ ， 干 扰 素 Ｉ Ｆ Ｎ ） 和 子的表 达， 如 Ｉ β β α（ α
４ ］ Ｖ ａ ｎ ｄ ｅ ｒ ｈ ｅ ｙ ｄ ｅ 等［ 指出糖皮质激素抑制了 Ｄ Ｃ表面
Ｉ Ｌ ８ ， 巨噬细胞炎症蛋白（ Ｍ Ｉ Ｐ １ ） ， Ｍ Ｉ Ｐ ３ ， 单核细 β β 胞趋化蛋白 ２ （ Ｍ Ｃ Ｐ ） ２ ， Ｍ Ｃ Ｐ ３ ， Ｍ Ｃ Ｐ ４ ， 胸腺活化调
［ ５ ］
Ｔ Ｇ Ｆ ， Ｉ Ｌ １ ０和 Ｉ Ｌ １ ０ Ｒ等可以抑制促炎因子产生的 β 物质， 其表达则被上调。然而最新研究却发现糖皮 质激素也具有促炎作用。它可以大幅度上调一些细 Ｌ 胞表面或者胞内的细胞因子受体基因的表达， 如Ｉ １ Ｒ Ｉ Ｌ ８ Ｒ ， Ｉ Ｆ Ｎ Ｒ ， 集落刺激因子受体（ Ｃ Ｓ Ｆ Ｒ ） Ⅰ， α Ｃ Ｓ Ｆ Ｒ Ｉ Ｆ Ｎ Ｒ Ｉ Ｆ Ｎ Ｒ Ｌ ６型受体 Ⅰ， Ⅱ， γ Ⅰ， γ Ⅱ 以及 Ｉ 的ｇ ｐ １ ３ ０亚基和 Ｔ Ｎ Ｆ家族成员家族的成员。 Ｉ Ｌ １ ／ 信号通路的胞内中介分子 Ｉ Ｌ Ｔ ｏ ｌ ｌ Ⅰ 受体相关激酶， 以及 Ｄ Ｅ Ｚ ， Ｃ Ｃ趋化因子受体 １ （ Ｃ Ｃ Ｒ １ ） ， Ｃ Ｃ Ｒ ２等趋 化因子受体或接头蛋白也可被上调。补体系统中的 一些促炎组分， 如Ｃ １ ｑ ， Ｃ ３ ， Ｃ ５ ， Ｃ ８ ， Ｃ ３ ａ Ｒ和 Ｃ ５ ａ Ｒ １ 等补体受体可以被上调， 而补体调节系统中的抑制 蛋白 Ｃ １ Ｉ Ｎ Ｈ和 Ｃ ４ ｂ ｐ被下调。对于可以使白细胞 穿出 血 管 进 入 组 织 的 基 质 金 属 蛋 白 （ Ｍ Ｍ Ｐ ） ， 除
１ ］ 原的免疫耐受 ［ 。
多项研究表明， 糖皮质激素可以影响 Ｄ Ｃ 的分 化发育、 表型特征、 抗原摄取和抗原加工提呈等多种 生物学功能， 但研究结论不尽一致。Ｄ Ｃ的不同来源 或不同的成熟状态、 糖皮质激素作用时间、 浓度和实
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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ ０ ９Ｆ ｅ ｂ ； ３ ６ （ １ ）
收稿日期： ２ ０ ０ ８ １ １ ０ ４ 基金项目： 北京市教委科技发展计划项目（ Ｋ Ｍ ２ ０ ０ ７ １ ０ ０ ２ ５ ０ ０ ５ ） 作者简介： 李 鑫， 女， 在读本科生， 研究方向： 免疫调节， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｂ ｉ ｎ ｇ ｘ ｉ ｎ ０ ０ ７ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ 胡永秀， 女， 硕 士研究 生导 师， 研究 方向： 移 植免疫， 通讯作者： Ｔ ｅ ｌ ： ０ １ ０ ８ ３ ９ １ １ ７ ４ ２ ， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｙ ｘ ｈ ６ ０ １ ＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． ｃ ｎ
（ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｂ ａ ｓ ｉ ｃ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ，Ｃ ａ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙｏ ｆ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ，Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ１ ０ ０ ０ ６ ９ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
国际药学研究杂志 ２ ０ ０ ９年 ２月 第 ３ ６卷 第 １期
·２ ７ ·
糖皮质激素的药理作用机制研究进展
李 鑫，杨 蕊，臧 强，胡永秀
（ 首都医科大学基础医学院，北京 １ ０ ０ ０ ６ ９ ）
摘要：糖皮质激素作为抗炎药物和免疫抑制剂在临床应用已有较长历史， 但在药理作用机制方面 尚有未解的问题。本文综述了近年来糖皮质激素的药理作用机制研究进展， 主要包括糖皮质激素 对树突状细胞分化成熟、 表型和功能的影响， 糖皮质激素对机体的双向调节作用， 以及糖皮质激素 的非基因组效应。 关键词：糖皮质激素；树突状细胞；双向调节；非基因组效应 中图分类号：Ｒ ９ ７ ７ ． １ 文献标识码：Ａ 文章编号： １ ６ ７ ４ ０ ４ ４ ０ （ ２ ０ ０ ９ ） ０ １ ０ ０ ２ ７ ０ ４
Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｃ ｏ ｒ ｔ ｉ ｃ ｏ ｉ ｄ ｓ ：ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍｓ
Ｌ Ｉ Ｘ ｉ ｎ ，Ｙ Ａ Ｎ ＧＲ ｕ ｉ ，Ｚ Ａ Ｎ ＧＱ ｉ ａ ｎ ｇ ，Ｈ ＵＹ ｏ ｎ ｇ ｘ ｉ ｕ