第八章-主要组织相容性复合体

一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
1、MHCⅠ类分子的基本结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
2、MHCⅠ类分子的空间结构与功能
寡肽抗原结合槽
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
2、MHCⅠ类分子的空间结构与功能
抗原结合槽：α1和α2
区共同形成，底部由8条 反向平行的β片层结构 支撑两条平行的α螺旋 链，形成的结合槽裂缝 可以结合8~10个氨基酸 残基的肽段，进而呈递 给T淋巴细胞识别。
二、HLA检测应用 HLA与疾病易感性的关系机理还不清楚. 有几种可能：
基因连锁学说：疾病易感基因或病理性基因与 HLA基因相连锁。 分子模拟学说：HLA抗原与某些致病因子抗原结 构相似。 受体学说：HLA可能具有病原体受体的功能。
二、HLA检测应用 3、HLA与法医学鉴定的关系 如在刑事案件侦破及亲子鉴定等方面有重要意 义。
复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋
巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。
第三节 MHC的检测原理及应用
MHC的检测包括：表型检测和基因型检测 MHC是共显性基因，基因型通常与表型是
一致的（假基因除外）。
一、人类HLA的检测原理及方法 1、HLA-ⅠⅡ抗原的检测 血清学分型法：主要能鉴定HLA-A、B、C、 DR、DQ系列抗原，这类抗原称为SD抗原。采用 国际上公认的“补体依赖细胞毒”法。 细胞分型法：主要是对HLA-D、DP系列抗原的 鉴定，这类抗原称为LD抗原。采用混合淋巴细胞 培养方法。 上述方法的准确性、重复性常令人不满意。 HLA基因定型:方法有多种，其实质是直接对HLA 基因进行DNA分析或测序。
过程。
穿膜区
胞质区
二、第二类主要组织相容性抗原(MHCⅡ)分子
2、MHCⅡ类分子的空间结构与功能 抗原肽结合槽两端是开放的，结合抗原肽多为1317个氨基酸残基。 功能:与辅助性T细胞结合及抗原பைடு நூலகம்号传递的限制性.
二、第二类主要组织相容性抗原(MHCⅡ)分子
2、MHCⅡ类分子的空间结构与功能
TCR的共受体
α2区 α1区
寡肽抗原结合槽
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
寡肽结合槽 MHCⅠ：两端是封闭的，结合的肽8~10个氨基酸 MHCⅡ：两端是开放的，结合的肽13~17个氨基酸
MHCⅠ类分子抗原结合区的三维图
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
2、MHCⅠ类分子的空间结构与功能 功能: 递呈内源性（细胞 内合成的）抗原给 CD8+ Tc 细胞（杀伤 性T细胞）亚群。 参与肽抗原介导的 对靶细胞裂解杀伤 作用。
第二节 人类MHC分子的结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
1、MHCⅠ类分子的基本结构 含有两条多肽链： α链和β链 α链(重链) 有五个结构域:1、2、3、 跨膜和胞质区。
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
1、MHCⅠ类分子的基本结构
肽结合区:与抗原肽结合
β-微球蛋白
三、 肽与MHC分子结合的结构基础 HLA分子与抗原肽相互作用的特点 MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、 递呈的抗原肽
HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性 的
T细胞能够识别
T细胞表面的MHC单体
型为MHC A
APC细胞表面的MHC单 体型为MHC A
T细胞不能够识别
T细胞表面的MHC单
辅助性T细胞
三、 肽与MHC分子结合的结构基础 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合 和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证 与T细胞的作用。 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位， 再与不同的T细胞TCR结合。
两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合 的肽也各有自己的特点。
第二节 人类MHC分子的结构
MHC分子主要分为两类 MHC-I类分子（MHC I）表达于所有有核的细胞表 面， 递呈内源性（细胞内合成的）抗原给CD8+ Tc 细胞（杀伤性T细胞）亚群。 MHC-II类分子（MHC II）表达于B细胞、活化的T 细胞巨噬细胞、树突细胞等，主要将外源性（由细 胞外经吞噬、胞饮加工的）抗原递呈给CD4+ T h（ 辅助性T细胞）细胞亚群。 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
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第八章 主要组织相容性复合体
2014-4-9
本章重点
掌握MHC、HLA的概念，MHC的结构及表达产物
熟悉MHC的多态性及生物学功能 了解免疫功能相关基因，MHC分子和抗原肽的相 互作用，HLA与临床医学
组织相容性和组织相容性复合体 组织相容性:指个体之间进行组织器官移植时，受 体和供体双方相互接受的程度(相容或排斥)，称组 织相容性。 组织相容性复合体:是脊椎动物中一类具有高度多 态性、含有多个基因座位并紧密连锁的基因群， 在有核细胞表面表达的膜糖蛋白分子为主要组织 相容性抗原。
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
抗原结合槽 肽结合区
胞外区 (Ig样区)
穿膜区
胞浆区
抗原肽与MHC I和II类分子结合的特点比较 Class I molecules 肽结合域 肽结合槽 特性 肽的大小 锚定残基 1/2 两端是关闭的 8－10个氨基酸残基 锚定残基在肽的两个末端,常 由疏水性的羧基末端锚定。 Class II molecules 1/1 两端是开放的 13－17个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布
一、 人的MHC（HLA）基因结构
2、HLA-Ⅱ类基因 TAP基因(抗原肽运载体基因)和LMP基因(蛋白酶 体基因)参与内源性抗原的加工。
内源性抗原：胞质内合成的蛋白抗原。
一、 人的MHC（HLA）基因结构
3、HLA-Ⅲ类基因 在第六号染色体近着丝点1000~2000 kb范围内， 位于HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ类基因之间。 编码补体成分的基因和炎症相关基因。 在免疫应答和调控中也起相当重要的作用。
Ig样区:与Ig的恒定区氨 基酸顺序同源
穿膜区 胞质区:有潜在的磷酸化位 点，与胞内信号传递有关
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
1、MHCⅠ类分子的基本结构
含有两条多肽链：α链和β链
β链(β2微球蛋白,β2m)
是免球蛋白超家族成员。它由 非MHC基因编码。由于分子量 较小，又称为2微球蛋白.
主要组织相容性复合体（MHC）
MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动 物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编 码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约 细胞间相互识别及诱导免疫应答。 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异 。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为 HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞 上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen ，HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。
结合肽的 特性
肽的两端与MHC分子结合槽 相互作用，而中间拱起
连续地结合在结合 槽底部
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
MHCⅠ分子与肽段的相互作用
在MHCⅠ分子结 合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。
锚定位：抗原肽 上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。
一、 人的MHC（HLA）基因结构
TNF-肿瘤坏死因子
二、 MHC的遗传特性
MHC的单体型遗传 MHC在一条染色体上的组合，称单体型。
单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系 列等位基因的特殊组合。
MHC是以单体型遗传的。 HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完 全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基 因不常连锁。
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子 2、MHCⅠ类分子的空间结构与功能
α3
TCR的共受体
杀伤性T细胞
二、第二类主要组织相容性抗原(MHCⅡ)分子
1. MHCⅡ类分子的基本结构
二、第二类主要组织相容性抗原(MHCⅡ)分子
1、MHCⅡ类分子的基本结构 结构:由、二条结构相似的多肽 链以非共价结合形式组成。 链:较重 链: MHC II类分子也可分为四个 功能区。
二、HLA检测应用 2、HLA与器官移植的关系 器官移植能否存活和存活率的高低与供、受 体之间HLA是否相符及配型有着重要的关系。 孪生同胞由于HLA抗原完全相同，组织、器 官移植后可长期存活。 由于HLA有单倍型遗传的特点，所以子女和 父母间总有1/2相同，而兄妹间有1/4相同，单倍型 有1/2相同，所以移植需要慎重。 因MHC的高度多态性，无血缘关系的自然人 群中其HLA表型完全相同极为罕见，移植时应尽 量接近。
二、第二类主要组织相容性抗原(MHCⅡ)分子 1、MHCⅡ类分子的基本结构
肽结合区：由、二条肽链的1、 1共同构成，空间结构也相同， 由于二端是开放的，所以可结合 10－17个氨基酸残基的肽段。
Ig样区：有识别、结合的功能，所 以MHC II类分子具有与CD4Th细 胞结合并递呈抗原信号的限制性 ，发挥不同于MHC I的免疫应答
二、 MHC的遗传特性
2、基因的多态性 三类MHC,每一类MHC均由多基因座位(locus)编 码 ，每一座位多个复等位基因。 这样个体之间MHC差异较大，很难找到二个 MHC相同的人，为移植带来困难。 如HLA-I就有HLA-A、B、C、E、F、G、H、J 和11个假基因座位，而每一座位又有多个等位基 因存在，如HLA-B已确定的就有212个，每个基因 座位最多用2个等位基因，这种大量的复等位基因 就是一种多态性。
1、HLA-Ⅰ类基因 人类的MHC （HLA）基因 集中在远离着丝点的一端 主要有A、B、C三个基因座位，每个座位均有大 量的等位基因.
一、 人的MHC（HLA）基因结构
2、HLA-Ⅱ类基因 该类基因座位在HLA-D区，位于近着丝点一端 ，主要有三个亚区：DP、DQ、DR等。每一座位 又有多个等位基因存在。 编码α和β链的基因各有 多个外显子，而其中第二个外显子编码的氨基酸 位于α1和β1域，变化最大。
体型为MHC A
APC细胞表面的MHC单 体型为MHC B
MHCⅠ、Ⅱ类抗原的主要功能 引起移植排斥反应：
MHC抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排 斥反应的主要相容性抗原系统。
抗原呈递作用：
外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC Ⅰ 、 Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该
第一节 人类MHC的结构及遗传特性 结构复杂，具有多基因性和多态性 多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座 位组成，编码产物具有相同或相似的功能。 多态性指群体中单个基因座位存在两个以上不同 等位基因的现象。
一、 人的MHC（HLA）基因结构
一、 人的MHC（HLA）基因结构
一、 人的MHC（HLA）基因结构