非布索坦制药工艺路线

冷却器
干 燥 器
HCOONa·2H2O HCOOH NH4·HCl 通电加热蒸汽
电动机 电动机 冷 却 器 水调至中性 NaOH CH3COOC2H5 C2H5OH 干 燥 器 通电加热 蒸汽 加热蒸汽 加热蒸汽 电动机
干燥器 抽滤器
非布索坦
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• 制药1001班 • 方晗 • 1011540108
2、以对羟基苯甲酸甲酯为原料的合成路线
• 工艺原理：以(7)为原料，经溴化、醚化得 到(9)，两步收率为87%，(9)与CuCN在DMF中 回流反应得到(10)，(10)经水解、氯代、氨 化得到(13)，(13)与Lawesson试剂反应制得 (5),最后经成环和碱性水解记得目标产物， 总收率为35%。 • 合成路线分析：氰基是由CuCN与溴代物的反 应所引入，可以避免酯水解中氰基的水解； 使用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺， 但所使用的CuCN毒性较大，合成路线较长。
二、合成路线及其分析
1 2 3料(2种方法)
以对羟基苯腈 为原料(2种方法)
非布索坦
1、以对硝基苄腈为原料的合成路线
• 工艺原理：以对硝基苄腈(2)为原料，与 KCN反应引入氰基，经醚化后得(4)，再与 硫代乙酰胺反应得到(5)，与2-氯乙酰乙酸 乙酯环合后碱性水解即得目标产物。 • 合成路线分析：由对硝基苄腈(2)制备(3) 的反应中杂质较多，收率低(20%)，且KCN 有剧毒；第3步中制备3一氰基一4一(2一甲 基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)时，由于硫代 乙酰胺对(4)中两个氰基的选择性不高，产 物杂质较多，收率也较低。
三、合成路线选择
第5条合成路线是经过优化的路线，优势如下： ①采用NaHS与对羟基苯腈常温下加成，避免了 H2S气体的生成，且收率达90%以上； ②(4)是用廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯与(3)反应 所得，成本低； ③以乙腈为溶剂，将(4)与低毒的多聚甲醛进 行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和 乌洛托品的使用，并且克服了在多聚磷酸中进 行甲酰化反应； ④该路线反应条件温和、操作简便、三废少， 总收率约33%，成本低，有利于工业化生产。 综合考虑以上优缺点应选择第5条合成路 线进行扩大生产。
4、以对羟基苄腈为原料的合成路线
• 工艺原理：(2)与硫代乙酰胺反应得到(3)， 与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四 胺进行Duff反应得到(5)，再相继与盐酸羟 胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得(7)，最 后(7)在碱性条件下水解即得目标产物，总 收率为28％。 • 合成路线分析：该合成路线较短，成本低， 操作简单，总收率约28％，适于放大生产。 但是在制备(3)时采用苯腈与硫代乙酰胺加 成，此法不仅反应时间长、产率低而且对 设备有很大的腐蚀性。
四、第5条合成路线的工艺框图
生产工艺流程图
电动机 DMF
P-10
NaHSO3 MgCl2·6H2O 通电加热蒸汽
2-氯乙酰乙酸乙酯 干燥器 冷却器 萃取器 通电加热蒸汽 抽滤器 冷却器 干 燥 器
对羟基苯腈
MgCl2 LEA
水 干燥器
K2CO3 DMF KI 冷却器 通电加热蒸汽
抽滤器
通电加热蒸汽
3、以对羟基苯甲酸甲酯为原料的合成路线2
• 工艺原理：以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料， 经溴化、醚化得到(9)，两步收率为87%， 接着合成噻唑环，然后再与CuCN反应引入 氰基，最后碱性水解，即得目标产物。 • 合成路线分析：氰基是由CuCN与溴代物的 反应所引入，可以避免酯水解中氰基的水 解；但是由于在高温下噻唑环易被氧化， 所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收 率为38%，且反应路线也较长。
5、以对羟基苄腈为原料的合成路线2
• 工艺原理：用NaHS与对羟基苯腈(2)常温下 加成得(3)，(3)再与 2-氯乙酰乙酸乙酯进 行环合，得到(4),以乙腈为溶剂，将(4)与 多聚甲醛进行甲酰化反应，再经烃化、氰 化、水解反应即得目标产物,总收率约33%。 • 合成路线分析：采用NaHS与对羟基苯腈(2) 常温下加成，避免了H2S气体的生成；(4) 是用廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯与(3)反应所 得；以乙腈为溶剂，将(4)与低毒的多聚甲 醛进行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三 氟乙酸和乌洛托品的使用，并且克服了在 多聚磷酸中进行甲酰化反应。
一、非布索坦概述
CN O S N
非布索坦属片剂， 是抗痛风药。非布 索坦对氧化型和还 原型的XOR均有显 O 著的抑制作用，因 OH 而其降低尿酸的作 用更强大、持久， 因此本品可用于治 疗痛风的慢性高尿 酸血症。
非布索坦
通用名：非布索坦 英文名：febuxostat 商品名：ULORIC(TAKEDA公司），又称：TEI6720;TMX-67 化学名称： 2-[3-氰基-4(2-异丁氧基)苯 基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 英文化学名：2-[3-Cyano-4isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5carboxylic acid