药物动力学基础

药物 中央室
周边室
脑
脂溶性药物 水溶性药物
中央室
周边室
Methotrexate 甲氨喋呤
II. 药动/药效学（ＰＫ/ＰＤ）模型
E = PD ( Cp, PPD, t ) = PD (PK(PPK, t), PPD, t)
药效学
生理学薬物速度論为基础的体内动力学预测
III. 生理学模型
肺 脳
Xo ke Xu Y
X
iv kne
尿排泄 (速度法)
Xo ke Xu
Y
X
iv kne
C × V→
△Xu
lg(dXu / dt )= lgke Xo- kt/2.303 lg(△Xu/△t )= lgke Xo- kt中/2.303
lg(△Xu/△t )=lgkeXo-kt中/2.303 总消除速 lg(△Xu/△t ) 度常数
零级速度过程 (zero order processes)
受酶活力限制的速度过程 (capacity limited
processes)
一级动力学体内过程
单室静注 X
k
dX/dt = - kX
单室口服
ka k
X0
Xa
dXa/dt =
X
-
kaXa
dX/dt = kaXa - kX
双室口服
physiological model
心 臓
肝 臓
生理・解剖学的情報
動 脈
静 脈
代 謝
脾 臓 消化 管
基于实测血流速度、臓器 容積、构建模型。 各参数直接反应生体或薬 物的特征 各参数反 应实际 状 态 ，可 定量説明体内動態変化
排 泄
腎 臓 筋 肉 脂 肪
生理学薬物速度論模型
药物转运的速度过程
一级速度过程 (first order processes)
C = C0 e – k t
ka FX 0 ka t kt C e e V ka k


C Ae
t
Be
t
k a FX 0 kt C e V k a k
'
残数法求ka
ka FX 0 ka t kt C e e V ka k
2 静脉恒速输入
模型特征
ko
X
k
dX/dt = ko-kX（t=0时X=0）
药时曲线
C(μg /ml) 10 8 6 4 2 0 0 2 4 t(h) 6 8
C=ko(1-e-kt)/kV
稳态血药浓度
Css=ko/kV
输入T时间后血药浓度与时间关系
输入T时间后
ko kt C (1 e ) kV ko CT ( 1 e kT ) kV
2.0
2.0 4.0 2.0 2.0
头孢霉素IV
头孢霉素I 可的松 速尿 胰岛素
1.0
0.5 0.5 0.5 0.1
杜冷丁
利福平 氨苄青霉素 乙胺丁醇
3.0
3.0 1.0-1.5 4.0
青霉素G
苯唑青霉素
0.7
0.4
中长、长、超长半衰期药物
中长半衰期药物 洁霉素 磺胺异噻唑 四环素 茶碱 甲磺丁脲 半衰期（h） 2.5-11.5 6 7-9 4-7 6-9 超长半衰期药物 巴比妥 安定 洋地黄毒苷 长半衰期药物 安替匹林 利眠宁 强力霉素 磺胺嘧啶 心得安 半衰期（h） 60-78 55 200 半衰期（h） 7-33 6-15 12 13-25 12
*
*
*
斜率= - k/2.303 截距= lgkeXo
*
*
t中
尿排泄量（速率法 和 亏量法）
肾清除率（Clr)
单位时间内从肾中萃取或排泄的所 有药物相当于占据血液的体积。
肾清除率与肾排泄速度常数均反映 药物尿排泄动力学特征。
定义式
Clr = (dXu/dt) / C =keX/C =keV 实测时： 1、可用△Xu/ △t代替dXu/dt 用C中代替C Clr=Xu∞/AUC
基本概念
清除率
生物半衰期
生物半衰期
体内药物量或血药浓度消除 一半所需要的时间 一级过程 t1/2 = 0.693 / k
超短半衰期与短半衰期药物
超短半衰期药物 乙酰水杨酸 对氨基水杨酸 羟苄青霉素 半衰期（h）短半衰期药物 0.25 0.9 1.0 扑热息痛 半衰期（h） 1-3
卡那霉素
利多卡因 水杨酸 华法林 庆大霉素
３９％！
新薬开发障碍
新药开发停止定量理解
多様性 遗传多形 種差 相互作用
新药临床开发中终止理由
新薬開発中止事由に占める割合
50% 40% 30% 20% 10% 1991年 2000年
個体 組織 細胞 蛋白質
第 I 相 第 II 相代謝 膜转运分子 統合制 御（各素過程実態解明， 分子変換，分子排除の 協関）
地高辛
苯巴比妥
12-132
48-120
生物半衰期
超短半衰期 短半衰期 中长半衰期 长半衰期 超长半衰期 头孢菌素I 扑热息痛 茶碱 磺胺嘧啶 苯巴比妥 0.5h 1-3 h 4-7 h 13-25h 48-120h
清除率 Cl
单位时间内从体内消除的含药 血浆体积 或单位时间内从体内消除药物 表观分布容积 Cl = (-dX/dt)/C = kV
达稳态后血药浓度与时间关系
Css= ko/kV C=Csse-k t’
lgC=lg[ko/kV]–kt’/2.303
f ss
C 1 e kt C ss
达稳分数
C kt f ss 1 e Css
f ss C 1 e kt C ss
1 f ss e
药物动力学(phamacokinetics)
• 系应用动力学的原理与数学处理 方法 , 定量地描述药物在体内动 态变化规律的学科。
医药品的给药剂型和途径
药物在生物体内的命运
给药部位
吸收
给药部位分解・代謝 进入体循环前的代谢 未吸收药物排泄（糞中）
血管内给药
分布
体循環
消除器官 肝脏
代謝 排泄 （产生副作用）
C C0 e Kt
AUCi v C0 e
0

Kt
1 Kt C0 dt C0 [ e ]0 K K
AUC単位 g・hr/mL
V =X0/C0
C0 AUC k X0 AUC kV
Cl kV Xo kV AUC Xo Cl AUC
尿排泄 (速度法)
C = C0 e
–kt
C (mg/l)
80 60 40 20 0 0 2 4 t /h 6 8
2.5
lgC0
lg C
2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 2 4 t /h 6
k/2.303
8
lgC=lgC0 - k t / 2.303
体内消除部分药物所需半衰期的 个数，假设消除90% lgC=lgC0-kt/2.303
1.隔室模型
2.药物转运的速度过程
3.药物动力学参数
药物动力学基本概念 隔室模型
Aneurysm I
(single compartment model) 给药
机体为 单隔室
单室模型
消除 各组织器官 药物消除 速度一致
分布速度 一致
(two compartment model)
“中央室”双室模型


k a FX 0 kat Cr C C e V k a k k a FX 0 kat lg Cr lg V k a k 2.303
'
药物动力学
多剂量给药 非线性方程 统计矩 生物利用度
79
一、多剂量函数 每次剂量相同
剂量间隔时间(τ)不变
80
• 药物通过各种途径进入机体内，其吸 收、分布、代谢和排泄，即 ADME 过程 均存在量时变化或血药浓度经时变化， 对这一动态变化过程规律进行定量描 述即为药物动力学的基本任务。
药物动力学发展简况
药理学 与药物动力学 国际会议
1913
1919
1972
1924
1937
在理论上创建模型
研究内容
在理论上 创建模型
单室模型
1 静脉注射给药
2 静脉滴注给药 3 口服给药
单室静脉注射给药
（1 ）血药浓度法
单室静注模型特征
X0
X
k
dX/dt = - kX
体内药量与时间的关系
dX / dt = - k X
积分得
X = X0 e – k t
两边取对数得
lgX=lgX0- k t / 2.303
单室静注
120 100
2.303 C0 t lg k C 2.303 100 t lg k 10 2.303 100 t t1 / 2 lg 3.32 t1 / 2 0.693 10
血中濃度ー時間曲線下面積（ＡＵＣ）
AUCiv Cdt
0
C0 AUCiv = C0/K= X0/CLtot 両式
肾脏 等 其他部位
作用部位 期待的疗效
局部给药
小肠
肾脏
肝脏
Absorption Distribution Metabolism Excretion
ADME: 体内药物动态变化过程
剂量
薬 效
副作用
给药途径
患者状态
输入情報
数学的模型
输出情報
The Long Road to a New Drug
在实验中 求参数
应用参数
设计理想制剂与 合理的给药方案
III. 参数的应用
根据药动参数 设计给药计划
长效制剂
一级速度的 缓释部分 速释部分
零级速度的 缓释部分
控释制剂
药物动力学与相关学科的关系
药剂学
临床给药方 案个体化 药物动力学
结合提供基础 设计筛选评价 提供依据。
药物 机体
wenku.baidu.com
药物动力学基本概念
New Drug Development Success Rate by Stages
Discovery Preclinical testing Phase I
5000-10000
250
5
Phase II Phase III Approval 1
Post market
0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years
清除率具有加和性
Cl = Cle +Clb+ …....
消除速率常数
消除速率常数衡量药物消除快慢 速率常数越大，药物消除越 速率常数用时间的倒数为单位,如
1/小时或1/分钟。
k 、 ka 、ke、 k12、k21、k10、
k0、Km、
速率常数的加和性
k =ke+kb+kbi+klu+…....
0%
遺伝
その他の統計によろと，2000年 でもPKが原因で25％程度
Kola, I., Landis J. Nat. Rev. Drug Discov., 3:711-715, 2003
先导化合物难以制剂化的原因
药厂方面回答的顺序排列
药物制剂化困难与预计相比较
A．膜透过性差、胃肠道吸收少 順位 １
绝对吸收率低
B．胃肠道吸收，但是首过作用强、 绝对吸收率低 C．不稳定、制备、保存困难 D．溶解度极低，不能确保吸收 3 ４ ２
E．胃肠道内被分解代谢
F．给药剂量过大，
５
６
WHO:“ 对药物评价疗效与毒性 来说，药物动力学的研究， 不仅在临床前研究阶段，而 且在新药的所有阶段都很重 要。”
药物动力学(phamacokinetics)
1 表观分布容积
• 是将体内药量与全血或 血浆中的药物浓度联系 起来的比例常数，是药 动学的一个重要参数。
V= X0 / C0
100 mg药 物于1 L水 中
活性炭吸 附90 mg
• V=X0/C0 =100 mg/100 mg/L =100 mg/10 mg/1L =10 L =1 L
V. ＡＵＣ
Xa
ka
Xc
k10
k12
k21
Xp
求 dXa/dt=? -kaXa
双室口服
Xa
ka
Xc
k10
k12
k21
Xp
dXc/dt=? kaXa+ k21Xp - k12Xc - k10Xc
药物动力学参数
速率常数 生物半衰期 表观分布容积 清除率 药时曲线下面积
3
消除 速度常数
表观分 布容积
0.693n
n=-3.323lg(1-fss)
静脉注射+静脉输入
一般药物有效浓度为稳态水平， 但药物达到Css， t1/2=4h 稳态 13.8 h
解决办法: 静脉注射+静脉输入可很快达Css
单隔室模型口服给药
体内药量
1. 模型特征
Xa
吸收部 位药量
ka
X
k
dXa/dt = -kaXa
dX/dt = kaXa-kX
清除率 Cl
从血液或血浆中清除药物的速率或 效率，并不表示被清除的药物量 每分钟所清除的药物量等于清除率 与血药浓度的乘积。
Cl = ( -dX / dt ) / C
Cin Q
クリアランス（clearance, Cl, 清除率） Cout
CL
Q：血流速度 Cin：組織流入する血液（動脈血）中薬物濃度 Cout ：組織から流出する血液（動脈血）中薬物濃度 CL（mL/min）＝Q（mL/min）･(Cin(g/mL)-Cout(g/mL)）/Cin(g/mL) Q・（CinCout）=CL・Cin