21-羟化酶缺乏症罕见病诊疗指南

21-羟化酶缺乏症罕见病诊疗指南

概述

21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常见的类型，是由于编码21-羟化酶的CYP21A2基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危险；高雄激素血症使女性男性化，导致骨龄加速进展、矮身材以及青春发育异常，并影响生育能力。

病因和流行病学

21-OHD由位于染色体6p21.3区域内的CYP21A2基因突变引起。其编码的蛋白为21羟化酶（P450c21）。该酶催化17羟孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇，同时催化孕酮转化为11-脱氧皮质酮，二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。21羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负反馈使垂体ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激活上游肾素和血管紧张素Ⅱ的分泌，同时由于中间产物的堆积，为性激素（在肾上腺皮质主要为雄激素）合成提供了异常增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）。

CYP21A2基因的突变类型有百余种，80％存在基因型和表型的相关性。当突变导致21羟化酶活性低于1％时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为1％～2％时，醛固酮还可维持在正常范围，失盐倾向低（但应激时仍可发生）。酶活性保留有20％～50％时，皮质醇合成几乎不受损。按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类型：①经典型21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（salt wasting，SW，约占75％）和单纯男性化型（simple virilizing，SV，约占25％）；②非经典型21-OHD（non classical CAH，NCCAH）。

CAH根据缺陷酶的种类可分为多种类型。21-OHD是最常见的类型，占

90％～95％。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为1/20 000～1/10 000。

临床表现

21-OHD的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的表现，如软弱无力、恶心、呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是21-OHD SW型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。

高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型21-OHD的女性患儿出生时外生殖器有不同程度男性化。轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性，大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断的常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现；女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。21-OHD非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使终身高受损。

其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。

NCCAH儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。

辅助检查

1.血清17-OHP 17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。一般而言，17-OHP升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但17-OHP与ACTH 一样都是应激激素，因此在有应激的情况下，或患儿抽血哭闹严重时都可较实际

水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。

2.基础血清皮质醇和ACTH 经典型患者血清皮质醇降低伴ACTH升高。也有21-OHD患者皮质醇在正常范围，而ACTH升高，需结合其他指标综合判断。21-OHD非经典型患者两种激素基本在正常范围。

3.雄激素各雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判断。雄烯二酮与17-OHP有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS 在多囊卵巢综合征中亦可有升高。

4.血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮肾素在21-OHD SW 型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。

5.染色体染色体主要用于除外46，XY性发育异常疾病。

6.影像学肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺（发育不良）病变鉴别。女性应完善子宫、双附件B超，2岁开始需检查骨龄。

7.基因诊断21-OHD的基因诊断无论对生化诊断明确或者不明确的鉴别诊断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。

诊断

21-OHD诊断需综合临床表现、包括17-OHP在内的各相关激素浓度来加以判断，基因检测可进一步明确诊断。目前国内较多地区已开展21-OHD的新生儿筛查，对于足跟血筛查17-OHP阳性者，需按照筛查共识操作。

NCCAH患者血清皮质醇正常或在正常下限。ACTH正常或临界高值。用17-OHP基础值诊断具不确定性，基因检测极其重要。

鉴别诊断

常见的需要与21-OHD鉴别诊断的疾病包括：

1.11β-羟化酶缺陷（CYP11B1基因突变）也有高雄激素血症，极少有出生时失盐表现，常见盐皮质激素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾素-血管紧张素水平低，孕酮与17-OHP升高。但部分患者血压可正常，必要时需行基因