肺间质纤维化

• 1.3 吡非尼酮 是一种新的抗纤维化药物,可通过 • 降低肺血管通透性,下调细胞间黏附分子ICAM-1 • 水平,抑制炎症细胞迁移及在转录水平抑制转化生 • 长因子TGF-β及Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA表达来发 • 挥其作用。动物实验发现口服吡非尼酮可以显著减 • 轻BLM引起的肺功能紊乱,减少肺组织中羟脯氨 • 酸含量[5]。Raghu等在一小规模临床试验中发现吡 • 非尼酮可以稳定患者呼吸道的功能和症状[6]。吡非 • 尼酮对晚期严重的IPF患者具有稳定病情的作用, • 又因其副作用较小,故有很好的依从性。该药在实 • 验和临床中显示出的较好的抗纤维化效应,使人们 • 对其治疗肺纤维化充满了信心,但是还需大量临床 • 研究才能进一步肯定其疗效。
胞
• 释放纤连蛋白Fn和血小板源性生长因子PDGF;此 • 外,它还可以刺激胶原酶的活性,增Baidu Nhomakorabea其对胶原物质
• 的降解。患者对秋水仙碱具有良好的耐受性,副作 • 用也比较少,可以替代泼尼松作为一线药物治疗肺 • 纤维化。但是也有一些研究认为秋水仙碱并不能
明 • 显改善患者的预后,故还需进行大规模前瞻性研究 • 来确定其疗效。D-青霉胺是铜离子络合剂,而铜离 • 子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子,故本药能抑制 • 该酶的活性,使新分泌的胶原不能相互交联,鉴于其 • 毒性并且缺乏对照研究从而使其应用受限。
• 1.6 大环内酯类抗生素 以红霉素为代表的大环
• 内酯类抗生素具有抗感染和免疫调节作用。有研 究
• 1.4 抗氧化剂 正常人肺组织中存在着氧化/抗氧 • 化的平衡,肺泡上皮黏液含有维生素C、谷胱甘肽 • (GSH)、铜蓝蛋白、SOD、过氧化氢酶等抗氧化物 • 质,可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质,纤 • 维化时,活性氧代谢产物大量增加,从而导致氧化/ • 抗氧化系统失衡,过度的氧化应激反应可进一步损 • 伤肺上皮细胞。GSH是细胞内重要的抗氧化剂, • IPF患者及BLM诱导的大鼠肺纤维化模型的支气 • 管肺泡灌洗液(BALF)及肺泡上皮黏液中GSH显 • 著缺乏[7]。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, • NAC)是一种还原剂,目前在肺纤维化的治疗中对 • 其研究较多,可通过脱乙酰基形成半胱氨酸,刺激
治疗
1 西药治疗 1.1 传统的激素与免疫抑制剂治疗 糖皮质激素 是传统的治疗肺纤维化的主要药物,临床应用较多 的是泼尼松,可抑制炎症和免疫反应,减轻肺泡炎, 从而延缓肺纤维化的进程,但它仅对20%的IPF患 者有效,而且常常为一过性反应[2]。无论何种致病 原因,免疫反应均参与了肺间质纤维化的形成,常用 的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A 等,目前大多采用口服小剂量皮质激素与免疫抑制 剂联合治疗。但是在临床上这些治疗方法都不能明 显改善患者的生活质量或延长其生存期,甚至有的 药物因为较大的副作用而表现为弊大于利[3]。
• GSH的合成。NAC可消除HO、OH-、HOCL,并且 • 可以抑制TNF-α、IL-1等细胞因子的产生,因而对 • 肺泡上皮具有保护作用[8]。Behr等给予IPF患者 • 大剂量NAC 12周后,发现其肺功能明显改善[9]。 • 目前认为NAC可作为肺纤维化的辅助治疗手段, • 但还需更多的临床实验予以证实。烟酸可补充因氧 • 自由基过多而消耗的NAD和ATP,牛磺酸能结合 • HOCL而稳定生物膜,此外它们还可能通过抑制 • NF-κB活性,使其调控的IL-1、TNF-α、IL-6和 • TGF-β等细胞因子表达水平下降,从而减轻肺纤维 • 化[10]。盐酸氨溴索是一种祛痰药,新近研究发现它 • 也有清除氧自由基的作用,并能减轻气道的高反应 • 性,刺激肺泡表面活性物质产生,通过减少TNF-α • 生成或释放[11]及抑制花生四烯酸的代谢而起到抗 • 炎作用。
• 1.2 秋水仙碱与D-青霉胺 秋水仙碱是一种较早 • 应用于临床治疗肺纤维化的药物,它可以强有力的 • 抑制体内成纤维细胞增殖,使胶原合成减少(抑制微 • 管蛋白聚合,干扰胶原分泌,而不是阻断胶原 • mRNA转录)[4];秋水仙碱还具有抗炎效应,可抑制 • 中性粒细胞代谢、趋化、迁徙,并抑制肺泡巨噬细
肺间质纤维化
北大人民医院 张柳
定义及发病机制
间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD) 是指以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主 要病理特征的一大组疾病,包括特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、结节病、过敏 性肺泡炎、药物或放射线介导的肺纤维化及胶原血 管病所致的纤维化性肺泡炎等。近年来,ILD的发 病率呈增高趋势,但临床仍缺乏有效的治疗手段, ILD仍然是临床医生面临的巨大挑战,其发病机制 的研究也成为近年来广受关注的热点。近年研究表 明多种细胞因子和化学趋化因子构成的复杂的细胞 因子网络在ILD的发病机制中发挥重要作用,尤其 是Th1/Th2细胞因子失衡,是导致组织损伤,炎症 形成,纤维化和血管新生等病理生理过程的重要因 素。
• 1.5 血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin• converting enzyme inhibitor,ACEI) 是近年来研 • 究较多的药物之一,常用的有卡托普利等。正常肺 • 成纤维细胞并不产生血管紧张素,而在肺纤维化发 • 生过程中则可以产生一定量的血管紧张素,从而介 • 导肺泡上皮细胞发生凋亡,使损伤区域不能形成上 • 皮层而导致该区域永久性的纤维增殖。卡托普利在 • 大鼠肺纤维化模型中能抑制成纤维细胞增殖,显著 • 减少肺泡隔及支气管周围的胶原沉积,抑制肺泡上 • 皮细胞凋亡及纤维性增殖,减轻肺纤维化的程 • 度[12]。卡托普利还可减轻放射性诱导的小鼠肺纤 • 维化并使肺组织羟脯氨酸水平下降。由于之前 • ACEI已被广泛用于治疗其它疾病,因此对其在肺 • 纤维化中的治疗作用还需进一步评价和研究。