单硝酸异山梨酯缓释胶囊的人体生物等效性_代宗顺

文章编号:1006-2858(2001)02-0091-04

5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊的人体生物等效性

代宗顺,刘奕明,侯淑贤

(同济医科大学临床药理室,湖北武汉430030)

摘要:采用GC法测定5-单硝酸异山梨酯血浆药物浓度,研究5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊相对生

物利用度和生物等效性。18名健康志愿者随机交叉单剂量口服试验药(T)与对照药(R)40mg,测

得C max分别为(34813?14618)ng/mL和(34719?20214)ng/mL;T max分别为(417?118)h和

(416?117)h;AU C(0-n)分别为(393312?142510)ng1h/mL和(369310?123915)ng1h/mL;相对

生物利用度为(10616?1619)%。18名志愿者随机交叉多剂量口服T与R,测得达稳态的C max分

别为(23019?7214)ng/mL和(19019?6619)ng/mL;C min分别为(4216?2315)ng/mL和(4714?

2211)ng/mL;AU C SS分别为(293914?92211)ng1h/mL和(266714?83219)ng#h/mL;DF分别为

116?014和113?013;相对生物利用度为(111102?21105)%。经生物等效性分析,两制剂在单剂

量与多剂量条件下生物等效。

关键词:5-单硝酸异山梨酯;缓释胶囊;生物利用度;气相色谱法

中图分类号:R969.1文献标识码:A

5-单硝酸异山梨酯(isosorbide-5-mononitrate, 5-ISMN))是一种较新型硝酸酯类抗心绞痛药物,临床主要用于预防心绞痛,同时在对充血性心力衰竭和血管痉挛性心绞痛的治疗上日益广泛使用[1]。该试验旨在测定单剂量及多剂量口服武汉制药厂试制的5-ISMN缓释胶囊和德国麦克乐制药公司生产的5-ISMN缓释胶囊在人体内的相对生物利用度,观察两种制剂的生物等效性,以期为5-ISMN缓释胶囊药动学质量评价和临床用药提供依据。

1材料与方法

111药品与试剂

5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊(受试药)由武汉制药厂试制,每粒40mg,批号:990902;5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊(对照药)由德国麦克乐制药公司生产,每粒40mg,批号:1924A7;内标物为硝酸异山梨酯(ISDN),由武汉制药厂提供。乙酸乙酯为分析纯,上海试剂一厂产品,用前重蒸,批号: 99-07-02。

112受试者选择

根据药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则[2],选取18名男性健康志愿者,经临床体检和实验室检查均无心、肝、肾、代谢异常等病史,身体状况良好。受试者在实验前两周至实验期间禁烟、酒和禁服其他任何药物,均签署知情同意书。

113给药方法与样品采集

受试者按随机原则分成两组,采用两制剂双周期交叉试验设计,两周期交叉的间隔时间为1周。

单剂量试验:18名受试者(年龄(2217?119)岁,体重(6016?417)kg)分别于清晨空腹口服试验药或对照药40mg,150mL温开水送服,4h后进统一标准餐,于服药前及后1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、36h自肘静脉取血310mL,离心(3000r/min),取血浆置-29e保存待测。1周后交叉服药。

多剂量试验:18名受试者(年龄(2114?110)岁,体重(6115?610)kg)于每日清晨分别空腹口服试验药或对照药40mg,150m L温开水送服,连续服药5d,于服药前及后第3、4d清晨服药前(血浓波谷)采血310m L,第5d清晨服药前及服药后1、2、4、6、8、12、24、36h采血310m L,离心,取血浆置-29e保存待测。1周后交叉服药,按相同程序进行试验。

114血浓测定方法

测试条件:H P)1701毛细管色谱柱(0132mm1id@25m,膜厚0125m),柱温170e (或160e),进样室温度220e,检测器温度

第18卷第2期2001年3月

沈阳药科大学学报

Journal of Shenyang Phar maceutical U niv ersity

Vol118No12

M ar12001p191

收稿日期:2000-08-07

250e ,载气为高纯氮(991999%),脉冲不分流进样,反吹20mL/min,反吹时间015min,柱N 2流速510mL/min,运行时间815min,5-ISMN 保留时间615min,ISDN 保留时间719min 。

血浆样品处理:取血浆样品015mL,加10ng/L ISDN 10L L,旋涡混匀,加乙酸乙酯315mL,振摇10min,离心(3500r/min @10min),取上层有机层3mL,40e 水浴氮气吹干,残渣用100L L 乙酸乙酯溶解,取1L L 进样。

方法学研究:配制终浓度为25、50、100、300、500ng/mL 的含药血浆样品各3份,于每个样品中均加入10ng/L L ISDN 10L L,混匀,按前述方法处理并记录峰面积,以ISM N 与ISDN 峰面积比值的平均值(n =3)R 对浓度C 作直线回归,得方程为:R =816217@10-3C +010278,r =019971。结果表明,在25~500ng /mL 浓度范围内,5-ISM N 线性关系良好。该法最低检测浓度为25ng /mL 。回收率与精密度试验结果见表1。

Tab.1 Precision and recoveries of 5-ISM N in plasma(n =5)

Concentration added(ng /mL)

Recovery(%)

W ithin -day RSD(%)

Betw een -day RSD(%)

25901210124181008612314719500

8215

313

211

色谱行为:空白血浆、含药血浆(加ISDN)、药后血浆(加ISDN)色谱图见图1,5-ISMN 与ISDN 分离良好,血浆中无干扰性成分存在,

易准确定量。

Fig.1 GC chrom atog rams of 5-ISMN

A )Blank plasma sample;

B )Plasma sample mix ed w ith 5-ISM N and internal standard;

C )Volunteer plasma sample

115 数据处理

采用北京计算中心编制的3P97药代动力学

计算程序处理血浓数据并进行参数计算。曲线下面积(AUC)按梯形法计算,峰浓度(C m a x )和峰时间(T max )均为实测值,t 1/2用药时曲线末端相计算(t 1/2=01693/k e )。多剂量试验的谷浓度(C min )从末次给药后连续测得的血浓数据直接得到(C min 采用给药后24h 数值),平均稳态血浓C av =AUC SS

/S (S 为给药间隔),血浓波动度DF=(C max -C m i n )/C av @100%。相对生物利用度(F )按公式:F =AU C T /AUC R @100%计算。116 生物等效性评价

药代动力学参数AUC 和C max ,经对数转换后进行交叉试验的方差分析和双单侧t 检验处理,T m a x 采用非参数法检验,对两制剂作出生物等效性评价。

2 结果

单剂量试验:18名健康志愿者单剂量口服5-ISM N 缓释胶囊试验药与对照药后,平均血药浓度-时间曲线见图2,药代动力学参数见表2,以试验药和对照药的AU C (0-t )计算相对生物利用度(F )为(10616?1619)%。

Fig.2 The mean plasma concentration -time curve of 5-ISMN after a single oral dose of two formulations

(n =18)

o )T ested;p )Reference

92 沈 阳 药 科 大 学 学 报第18卷