热带念珠菌耐药机制的研究进展

2019年4月

综述

DOI :10.19347/ki.2096-1413.201912077

作者简介：姚存影（1991-），女，汉族，安徽阜阳人，硕士。研究方向：恶性血液病，化疗后真菌感染。*通讯作者：孟海涛，E-mail :menghait2004@.

近年来，随着化疗、化疗及糖皮质激素的广泛应用，机会性真菌感染的发生率不断增加，念珠菌是临床上引起机会性真菌感染最常见的病原菌。尽管白色念珠菌仍然是念珠菌血症分离出最多的念珠菌菌种，但非白色念珠菌的分离比例也逐渐增加，尤其是热带念珠菌[1-4]。念珠菌血症中分离的热带念珠菌比例约在10%~30%,但在血液病患者热带念珠菌血症的分离率在50%左右[5-6]。据报道，热带念珠菌的耐药率呈逐年增加趋势[7-9]。研究显示，亚洲-太平洋地区的氟康唑敏感的热带念珠菌菌株仅为75.8%，而伏立康唑敏感菌株仅为69.3%[1]。我国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET ）结果显示,近5年（2009年8月至2014年7月）的热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率分别从11.2%、10.4%增加至42.7%、39.1%；后2年唑类耐药的热带念珠菌菌株的分离率上升趋势显著；然而唑类耐药菌株分离率的上升与临床唑类使用量无关[8]。台湾相关研究表明，热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑敏感菌株分别为71.3%和49.2%,而对棘白菌素的耐药率均低于5%[10]。热带念珠菌对棘白菌素类耐药率较低，PFALLER 等[11]研究发现0.9%~1.8%的热带念珠菌对棘白菌素耐药。热带念珠菌菌株对两性霉素B 亦具有耐药性[12-13]。热带念珠菌对临床常用的抗真菌药物耐药率高，因此常导致抗真菌治疗无效。研究热带念珠菌对常见抗真菌药物的耐药机制不仅可以提供抗真菌治疗的预后价值，而且有助于研发新型抗真菌药物。目前对热带念珠菌耐药机制的研究主要涉及唑类、棘白菌素和两性霉素B 。1唑类

1.1ERG11基因突变及过表达

ERG11基因编码合成的14-α去甲基化酶是念珠菌细胞

中的麦角固醇合成的关键酶。麦角固醇可维持细胞膜正常的结构，是念珠菌细胞膜的主要固醇，也是保持细胞膜完整性和流动性重要结构，

唑类与14-α去甲基化酶结合，影响酶与底物的结合，从而阻断真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，发挥抗真菌作用。

ERG11基因突变从而导致其编码的酶的空间结构及其生

物活性发生改变，导致念珠菌对唑类的亲和力下降，从而对唑类敏感性下降甚至耐药[14]。研究表明，热带念珠菌中的ERG11基因突变与唑类耐药相关，ERG11错义突变引起与唑类耐药相关氨基酸替代有Y132F 、S154F 、V125A 、Y257H 、G464S 、G464D 、R245K 、Y221F 和V362I [14-20]等。Y132F 突变常与S154F 突变同时存在[15,17,19]。FAN 等[8]研究发现ERG11的C461T 突变菌株中都有A395T 突变，

然而C461T 突变与唑类耐药无关；另外还第一次检测到热带念珠菌中ERG11基因突变引起的氨基酸代替有V125A 、Y257H 及G464S ，其均可导致细菌对氟康唑具有耐药性。实验证实，76.9%的氟康唑耐药热带念珠菌菌株的ERG11基因同时存在A395T 和C461T 突变，单一A395T 突变即可引起菌株唑类的最低抑菌浓度（MIC 值）显著升高，但单C461T 突变对菌株的唑类药敏无明显影响，

同时还发现ER -Gll 基因T374C 、T769C 、G1390A 均会导致菌株唑类MIC 值的显著升高[7]。有研究证实，ERG11基因突变导致的Y132F 和S154F 会引起酿酒酵母对氟康唑、

伊曲康唑和伏立康唑的敏感性下降，尤其是对前两者的敏感性[18]。

ERG11基因过度表达引起念珠菌中的14-α去甲基化酶含量增加，从而使临床上常规用量甚至更高剂量的唑类无法达到有效最低抑菌浓度，导致唑类耐药。研究显示，唑类耐药热带念珠的菌菌株中的ERG11过度表达[15,17-19]。研究显示，

热带念珠菌耐药机制的研究进展

姚存影，孟海涛

*

（浙江大学附属第一医院血液科，浙江杭州，310003）

摘要：近年来侵袭性念珠菌感染中分离出的热带念珠菌比例呈逐渐增加趋势，热带念珠菌唑类耐药率也呈上升趋势，耐棘白菌素和两性霉素B 热带念珠菌分离菌株的出现，增加了临床念珠菌感染的治疗难度。

本文就热带念珠菌对唑类、棘白菌素和两性霉素B 耐药机制进行综述。

关键词：热带念珠菌；唑类；棘白菌素；两性霉素B 中图分类号：R379.4文献标志码：A

文章编号：2096-1413(2019)12-0193-03

Advances in the Mechanism of Drug Resistance of Candida tropicalis

YAO Cun-ying,MENG Hai-tao *

(Hematology Department,the First Affiliated Hospital,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China)

ABSTRACT:In recent years,the proportion of Candida tropicalis isolated from invasive Candida infections has increased gradually,and the resistance rate of Candida tropicalis to azoles has increased as well.The emergence of strains resistant to echinocandins and amphotericin B from Candida tropicalis increases the difficulty of clinical treatment of Candida infection.In this paper,the mechanisms of resistance of Candida tropicalis to azoles,echinocandins and amphotericin B were reviewed.

KEYWORDS:Candida tropicalis ;azoles;echinocandin;amphotericin B

193--