国家中医药管理局南方医科大学中医肾病重点学科检查自评报告

基线 治疗后24周 治疗后48周
Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press]
g/L
普乐可复安全性
——交叉临床试验发现普乐可复基本没有肾毒性
P<0.05
125
105±15
100±11 (1.19 (1.13 ±0.17) 97±13
• ACEI:抑制缓激肽的降解,缓激肽↑,血压↓,尿蛋白↓—咳嗽。
• ARB:能阻断丝氨酸蛋白酶途径→AngII,对拮抗局部AngII效果好 • ACEI:洛汀新10mg/d。 • ARB:代文或安博维 1-4粒/d。 • 但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。 3.降脂:高脂血症≥半年要降脂治疗。 • 胆固醇增高:他汀类(来适可、舒降之) • 甘油三酯增高:贝特类(利必菲 0.25mg Qd)
因此探讨其更合理、有效的治疗方法,尽可能达 到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要的意 义。
二、RNS常见原因分析
1.激素使用不规范
激素剂量不足:激素可干扰蛋白质、脂肪、糖的代谢,导致向心性肥胖
(青年女性不愿意接受),以及暗疮、多毛、消化道出血、免疫抑制易发感 染等副反应。有的患者起始量不足,没有按标准剂量。强的松药物含量 不足。
白
3.92
水
平
2.39
(g/dl) ()
完全缓解率 部分缓解率
治疗前
治疗后
Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 910–3.
FK506治疗激素和CTX抵抗的成人RNS
Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press
(0.2mg/Kg/d)10-12个月。 • 严重水肿者静脉给药。 • 肝功能异常者用甲基强的松龙口服。 • 尽量避免使用细胞色酶p450激动剂,如利福平等。
三．RNS中西医结合治疗
(四)细胞毒剂和免疫抑制剂 • 对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激
素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用 下列细胞毒剂和免疫抑制剂。
• 严重低蛋白血症,高度水肿又少尿(＜400ml/d). • 高度水肿,利尿剂无效。 • 高度水肿,利尿后出现头晕、血压下降、心率增快等血容量不足症状。 • 输完白蛋白立即输注速尿。 • 严重心衰慎用。
三．RNS中西医结合治疗
2.减少蛋白尿 • 大量蛋白尿→肾小球高滤过→肾小管间质损伤→肾小球硬化。 • ACEI和ARB有降压以外的肾脏保护作用。 为何联合应用
的机制、临床应用和安全性
FK506:抑制T细胞活化的信号转导通路
他克莫司还可以: •抑制IL-10的产生 •抑制TGF-β的信号传递 •产生拟激素效应
Figure 4.2. Prograf works by Blocking the action of Calcineurin and preventing dephosphorylation of NF-ATc. Ag = antigen; TCR = T-cell receptor; PL = phospholipase; CnA/CnB = calcineurin A and B; CaM = calmodulin. NF-ATc:活化T细胞核因子的 胞质成分 NF-ATn:细胞核成分
– 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 • 主要终点:达到完全缓解或部分缓解的患者比例
他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征
他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率
82.3％ 64.7％
达到部分缓解的平均时间
为:5.6±1.4 周;
达到完全缓解的平均时间
为:8.0±5.1 周
Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press]
影响普乐可复血药浓度的因素
• 食 物: 高脂饮食降低生物利用度77% • 服药时间: 餐前一小时或餐后2-3小时 • 胃 动 力: 胃动力药可使普乐可复吸收增加,浓度升高 • 肝功能不良: 影响代谢,使浓度升高 • 检测方法及技术 • 诱导p450酶活性增高,使CNI浓度下降的药物:
±0.12)
(1.10
100
±0.15)
75
P<0.05
98±9
93±7 85±10
P<0.05
108±10
93±8
96±11
50
25
0
血清肌酐
µmol/L (mg/dL)
肾小球滤过率
(mL/min/1.73m2)
平均动脉压
(mL/min/1.73m2)
N=8例健康人
基值
环孢素
普乐可复
Transplantation 2002;73(5):732–6.
生 • 注意:①起始量不要太大,2-3 mg/Kg/d起量,效果不明
显可加量,但不超过5 mg/Kg/d。②6-9个月才判断有 无效果。③谷值MCD:80-120ng/ml,FSGS:125-175 ng/ml。峰值:400-600ng/ml。
三．RNS中西医结合治疗
• FK506(他克莫司,普乐可复)治疗RNS
二、RNS常见原因分析
4.合并血栓
深静脉血栓是NS常见并发症,尤其是膜性肾病(MN),当 血浆白蛋白≤20g/L时,易形成肾静脉血栓,影响肾脏的血液 循环,即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低,但到达 肾组织的药物有限,而导致RNS。另外,有些肾小球内微小 血栓的形成,也是导致RNS的原因之一。
三．RNS中西医结合治疗
(三)规范使用激素和给药途径
• 对激素使用不规范引起的RNS患者,要调整不合理激素治疗 方案和给药途径,按照正规方案治疗。
• 起始量足:(成人1mg/Kg/d,儿童1.5-2.0mg/Kg/d)×8-12 周
• 减量缓wenku.baidu.com:足量治疗2-3周后减原药量10% • 长期维持:小剂量(0.5mg/Kg/d)8-10个月,维持量
三．RNS中西医结合治疗
(一)一般治疗:休息、高热量、低盐(3g/d)、适量蛋白饮食(0.8-
1g/d)、适量限水。
(二)对症治疗:
1.利尿:袢利尿剂与保钾利尿剂合用。 (1)顽固性水肿:
• 低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。 • 血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。
(2)输白蛋白的问题:
难治性肾病综合征中西医结 合治疗进展及体会
南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心
1
定
义
2 RNS常见原因分析
3 中西医结合治疗
难治性肾病综合征(RNS)临床治疗棘手,若蛋白 尿长期得不到有效控制或病情反复发作,易引起肾 小球硬化及肾间质纤维化,导致慢性肾衰竭(CRF), 是慢性肾脏病(CKD)的严重类型。
6.基因突变
近年报道:HPHS1基因突变导致肾小球足细胞的Nephrin 蛋白异常,HPHS2基因突变导致肾小球足细胞的Podocin 蛋白异常,CD2AP基因突变导致CD2相关蛋白异常 ,ACTIN4基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白 4蛋白异常,均可导致RNS。
二、RNS常见原因分析
三．RNS中西医结合治疗
环磷酰胺(CTX)
• CTX是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化,产 生有烷化作用的代谢产物,有较强的免疫抑制作用。
• 多用于激素抵抗和常复发性RNS。 • 用法:①2mg/Kg/d,分2次服用。②200mg隔日静脉注射。③8-
12mg/Kg/次,每月2次。总量150 mg/Kg/d。 • 副作用:骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制(尤其男性)、脱发、胃
7.严重的病理类型
大量的临床经验的循证医学证明:严重系膜增生性肾小球 肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎(MPGN), 往往对激素反应差,易成为RNS,虽然微小病变(MCD)对激 素敏感,但易复发,也易导致RNS。
三．RNS中西医结合治疗
三．RNS中西医结合治疗
• 一般治疗 • 对症治疗 • 激素治疗 • 细胞毒剂和免疫抑制剂 • 并发症治疗 • 中医治疗
肠道反应及出血性膀胱炎。 • 注意:①外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。②不能超过总
量,1年不能使用二次。③静脉用药只能上午用,不能晚上用。
三．RNS中西医结合治疗
环孢素A(CsA)
• CsA选择性抑制辅助性T细胞和细胞毒T细胞,作为二线 药用于激素和细胞毒无效的RNS。
• 用法:2-5mg/Kg/d,分2次空腹口服。 • 副作用:肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增
二、RNS常见原因分析
5.合并急性肾功能衰竭 ①NS血浆容量下降,再加上急性胃肠炎等脱水原因,导致
血容量急骤下降,可出现肾前行急性肾衰竭(ARF)。②高度 浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低。③大量蛋白尿, 导致肾小管堵塞,甚至NS原发病加重。④合并新月体肾炎 时都可发展至ARF。
二、RNS常见原因分析
二、RNS常见原因分析
3.合并感染
各种感染都可导致NS患者对激素不敏感,或对激素敏感的NS患者,治 疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中 的糖皮质激素受体(GR)结合形成GC-GR复合体进入细胞核中,与糖皮 质激素反应元件(GRE)结合而发挥其生物学效应。而感染产生一系列 的炎症因子,包括白介素1β(IL-1β),肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,可活化 核转录因子激活蛋白和核因子Kβ,NF-Kβ能抑制GC-GR复合体与 GRE 结合,从而使激素的生物学效应降低,RNS常见的感染如呼吸道、 消化道、泌尿道感染,以及隐匿感染如牙髓炎、额窦炎、骨髓炎等。
他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNS
Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 910–3
• 前瞻性研究 • 22例活检证实的儿童RNS患者 • 治疗方案:
– 他克莫司组:起始剂量0.10mg/kg/d,目标谷浓度510ng/mL
激素减量过快:临床NS经激素治疗有效后,大剂量不到8-12周,FSGS不
到3-4个月,尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3周减 10%,也就是2-3周减1片强的松,有的每周减1片,直至停药。激素减量过 快是NS复发原因之一,有的反复发作,成为RNS。
激素维持时间不够:对激素治疗有效的NS患者,当激素减量至小剂量
– 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 • 主要终点:达到完全缓解或部分缓解的患者比例 • 平均随访时间:290天
他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNS
他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率,并显著改善血清白蛋白水平 达到完全或部分缓解的时间:63.2±44天
P=0.00005
患
者
比
例
84
％
10.5
平
均
血
清
白
蛋
• 前瞻性观察性研究 • 19例活检证实的成人RNS患者 • 治疗方案:
– 他克莫司组:起始剂量0.05mg/kg/d,目标谷浓度5-10ng/mL • 治疗24周达到完全缓解患者,继续治疗24周,目标谷浓度: 36ng/mL • 治疗24周达到部分缓解患者,继续治疗24周,目标谷浓度: 510ng/mL • 治疗24周后无缓解患者,退出该项研究
和维持剂量后,应用维持剂量6-8个月,强的松总疗程1.5-2年。激素维持 时间不足,是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的原因。
二、RNS常见原因分析
2.激素使用方法不当
重度浮肿者使用口服强的松:NS重度浮肿,胃肠道也高度水肿,此
时口服强的松后,胃肠道吸收利用度显著下降,达不到有效的血药浓度, 影响激素的疗效。 肝功能不好的患者使用口服强的松:强的松本身无治疗作用,需在肝内 加氢转化为强的松龙后,方有生物学效应。因此肝功能不好者口服强的 松效果不好。 药物的相互作用:若患者合并有慢性疾病,正在使用能诱导细胞色素 P450酶活性药物如利福平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮类可使激 素代谢加快,血药浓度降低,药效下降。
他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征 他克莫司治疗显著改善血清白蛋白水平,减少蛋白尿
**与基线时比较，P<0.001
**与基线时比较，P≤0.001
平
均
血
清
白
蛋
白
42.4
水 平
**
（
17.5
）
42.4 **
g/d
24
平 均
小
时
尿
蛋
6.7
白
（
）
0.2
0.2
**
**
基线 治疗后24周 治疗后48周