喜树碱类药物的研究进展

喜树碱类药物的研究进展

【摘要】：本文简要综述了喜树碱类药物的作用机理、构效关系、剂型研究以及现有喜树碱类药物的优劣势。

【关键词】

喜树碱是从珙桐科植物喜树中提取的五环类抗肿瘤生物碱。1961开始临床试验，70年代开始应用于临床。但由于喜树碱的毒副作用大，为了更好的应用于临床，扩大用药范围，广大科研工作者经过多年的系统研究，现已开发出多种喜树碱类抗肿瘤药物及新的剂型。现将近几年有关喜树碱药动学、药效学、生化结构、衍生物、制剂以及新的用途作一简要的综述。

1GTPs的抗肿瘤作用机制

拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用，影响B/2拓扑结构，其主要分为拓扑异构酶Ⅰ与拓扑异构酶II。相比拓扑异构酶II 抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效高，抗瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶酶。同时，多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等的拓扑异构酶Ⅰ含量大大高于正常组织，且在C期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物可选择性抑制增殖期肿瘤细胞B/2复制，具有较好的选择性。研究发现，GTPs是通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA可裂解复合物可逆结合，形成GTPs-拓扑异构酶Ⅰ-DNA三元复合物，从而稳定了可裂解复合物，形成“路障”，使复制叉不能进行下去，导致细胞死亡。然而GTPs并不能在所有的拓扑异构酶Ⅰ,:,D 所有切割位点捕获可裂解复合物。!&=?诱导的复合物除具=,:,D切割位点的共性即$位为=外，还具有碱基偏好性，它强烈倾向于捕获H$位为I的=,:,D切割位点。当H$位是I时，诱导切割的活性最大，=时最小，2、!居中。因此，!&=?可能与该碱基发生作用@&A，且必须药物、=,:,#、B/2三者同时具备，!&=?才可产生药效。

2.喜树碱结构修饰研究

1．1 A环和(或)B环修饰的喜树碱衍生物A环和(或)B环(喹啉环)修饰的喜树碱衍生物不仅数量多，而且都具有很好的活性，这一点已经被大量的实践所证明12引，见图1，表1。如拓扑替康(topotecan，7唧)和伊立替康(irinotecan，CPT-11)，它们与母体化合物喜树碱相比疗效确切，抗瘤谱，“，已在临床上广泛应用。其他化合物如9一硝基喜树碱(mbitecan)，SN38，exatecan，DB一67，karetinecin(BNP-1350)，CKD．602，gimatecan(ST-1481)等，它们的活性也很好，正在进行I，Ⅱ，Ⅲ期临床或临床前研究。

1．2 C环或D环修饰的喜树碱衍生物多数C环或D环修饰的喜树碱衍生物无抗癌活性，说明C，D两环的结构修饰不利于喜树碱的抗癌活性，这反映了喜树碱的吡啶酮羰基在稳定Topo I —DNA—CPT三元复合物中的重要性，见图2。另有研究表明，A环中被羟基或硝基取代的同时

在C环上增加某些基团如烷氧基等这类化合物也有较好的活性_7J。有趣的是化合物12有较好的体外活性，它仅在C环上进行了氟代乙酯的取代，化合物13在抑制P338癌细胞时保持了与喜树碱相同的作用效果。化合物13的活性实验结果表明，当平面结构不被破坏时在C环t增加取代基是可以接受的。

1．3 E环修饰的喜树碱衍生物

E环的取代物强调了保持喜树碱活性的特定结构的重要性，见图3。首先是a一羟基内酯对抑制Topo I和体内活性的重要性。在生理条件下，喜树碱存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡。Hertzberg等用内酰胺代替了内酯基合成了化合物14，降低了E环的开环趋势，但该化合物对Topo I无抑制活性。类似的化合物15一17也无活性，化合物18和19有细胞毒性，但其细胞毒性对抑制Topo工并不相关。喜树碱20位C的立体构型显然至关重要，R 构型无活性。进一步研究表明，羟基本身参与了一个或多个氢键的相互作用。化合物20。23活性明显降低。Lavergne等_14j用口一羟基内酯代替a一羟基内酯合成了化合物24，在生理条件下24 H后卢一羟基内酯仍然稳定。化合物27(BN一80915)对许多癌细胞有较强的抑制增生扩散作用，目前处在I期临床试验阶段。化合物28在缓冲溶液和血浆中内酯环的稳定水平都很高，但化合物25却没有抑制Topo工的活性，不能抑制癌细胞的增生扩散，这说明内酯环的完整性是喜树碱发挥作用的必要结构特征。

然而最近有文献117圳报道了新的E环没有内酯的衍生物，如化合物26，29，它们对抑制TopoI 有较强的活性而且表现出了细胞毒性，这些化合物的合成要求我们对E环内酯部分的作用进行重新评价。

1．4喜树碱结合物

目前使喜树碱的治疗效果最优化的方法主要有两种：一是利用20(s)一羟基作为结合的位点；二是利用喜树碱衍生物上起作用的一些功能基团作为结合的位点，如氨基，羟基和羧基。这些基团通常属于喹啉环的一部分。这类化合物中最简单的化合物30，它是通过20(S)一羟基的酯化作用得到的，20-O一丙酸酯化的喜树碱内酯环的稳定性显著增加，抗癌活性与CPT相当。近几年开发的PEGsPAcER．即类喜树碱衍生物在水中的溶解性非常好，增加了化合物在中性溶液中的稳定性，体内活性实验表明，此类化合物是有效的抗癌物质，如化合物31120-2¨。Lerchen等合成化合物32，其侧链上的氨基酸残基使喜树碱分子更易与血清蛋白结合，增加药物与蛋白结合的稳定性。Walker等[23 J报道了BR96一CPI"结合物33的合成，该化合物降低了由于剂量问题引起的不良反应，同时保持了母体化合物的抗肿瘤活性。Gamcsik等合成了化合物40，增加了三联体复合物的稳定性。Chang等合成了化合物38，它对人前列腺癌细胞有显著的抗肿瘤活性。Ohtsu等人在喜树碱母核的7位上引入紫杉醇合成了如化合物39的一系列化合物，在体外抗肿瘤实验中与喜树碱、紫杉醇及喜树碱与紫杉醇的混合物进行了对比评价，对肿瘤细胞KB的抑制活性优于喜树碱，对HCT-8的抑制活性，比喜树碱和紫杉醇好。Lee等协J通过光化聚合作用合成了34(ETPA—gJy—cP11)，这种聚合体的抗癌活性比喜树碱高。Chiricoa等合成了37(HPMA—CPT)。Pessah等旧l合成了2个新的具有生物活性的喜树碱氨基甲酸盐35和36。Guiotto等人合成了7一乙基一10一氨基喜树碱的PEG结合物4l，该化合物的抗肿瘤活性与CPT-11相当，见图4。