进行性肌营养不良诊疗指南

进行性肌营养不良诊疗指南

概述

进行性肌营养不良（Progressive muscular dystrophy）是一组以骨骼肌进行性无力萎缩为主要临床表现的异质性基因缺陷性疾病。可伴有中枢神经系统、心脏、骨骼、呼吸及胃肠道受累。不同类型起病时间、进展速度、受累范围、严重程度差异很大。遗传方式分为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等。目前已发现

的致病基因达数十种。主要类型与相应致病基因见表98-1。

表98-1 进行性肌营养不良常见致病基因

疾病致病基因

Duchenne/Becker型肌营养

不良

DMD

面肩肱型肌营养不良1型

4q亚端粒区巨卫星串联重复序列减少，重复序列中包含DUX4

面肩肱型肌营养不良2

型

SMCHD1

Emery-Dreifuss型肌营养不良

EMD、FHL1、LMNA、SYNE1、SYNE2、TMEM43

眼咽型肌营养不良P ABPN1

肢带型肌营养不良1型（常染色体显性遗传）

MYOT、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRNPDL、

肢带型肌营养不良2型（常染色体隐性遗传）

CAPN3、DYSF、SGCG、SGCA、SGCB、SGCD、TCAP、TRIM32、TTN、ANO5、PLEC、TRAPPC11、TOR1AIP1、LIMS2、BVES、POGLUT1、B4GAT1

Dystroglycan糖基化相关肌营养不良

POMT1、POMT2、POMGNT1、FKTN、FKRP、LARGE1、ISPD、POMGNT2、DAG1、TMEM5、B3GALNT2、POMK、B3GNT1、GMPPB

先天性肌营养不良LAMA2、COL6A1、COL6A2、

COL6A3、COL12A1、SELENON、

ITGA7、CHKB、TRIP4、INPP5K

本组疾病虽有一定共性，但不同疾病诊治原则有很大不同。下面以代表性疾病Duchenne/Becker型肌营养不良（DMD/BMD）介绍相关诊疗常规。

病因和流行病学

Duchenne/Becker型肌营养不良的病因是维持肌肉细胞在伸缩过

程中保持肌膜完整性的重要结构蛋白Dystrophin的编码基因（DMD 基因）发生致病缺陷，从而导致功能异常，最终造成肌肉进行性破坏。

Duchenne/Becker型肌营养不良遗传方式为X连锁隐性遗传，发病率在各个国家、地区和人种间无明显差异，每3600～6000出生男婴中有1例发病。我国的发病率约为1/3853，估算全国患者约70 000人。

临床表现

Duchenne型肌营养不良在儿童期起病。表现为运动发育轻度迟滞，骨骼肌进行性无力萎缩，影响肢体运动功能，逐渐出现步态异常、上肢活动受限，自然病程常在10岁左右丧失行走能力。此后出现脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸肌无力、扩张性心肌病，20岁左右因呼吸衰竭、心功能衰竭死亡。查体可见双腓肠肌假肥大，同时可有双前臂

及舌肌假肥大，Gower’ｓ征阳性，腰椎前凸等。Becker型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因DMD基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于Duchenne型肌营养不良。可青年甚至成年起病，部分患

者不影响生存期。假肥大体征明显，部分患者在肢体无力尚轻时，先

出现明显的扩张性心肌病。

辅助检查

Duchenne/Becker型肌营养不良相关辅助检查如下：

1.血清学检测肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（HBD）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、肌红蛋白（Myo）在肌细胞损害时释放入血，从而引起血中浓度明显升高，

可达正常上限的20～200倍。

2.肌电图肌电图对于判定肌肉疾病很重要，尤其在病情尚不明显，特别是轻型BMD肌酶升高不突出时。需通过针极肌电图配合神

经传导速度检查，确定为肌源性损害。幼龄早期BMD患儿在检查配合不佳情况下，可能无特殊发现。

3.肌肉MR 在肌肉病变发展的不同阶段，通过肌肉MR可发现肌肉组织中存在炎性水肿和（或）脂肪替代，同时帮助明确受累肌群

分布特点和病变程度。可用于辅助诊断和随诊病情进展。

4.肌肉活检进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样

形态学改变。通过免疫组化或免疫荧光染色，可以发现肌膜上的Dystrophin蛋白表达完全或部分缺失。另外，肌肉活检还可鉴别炎性

肌病、代谢性肌病等。

5.基因检测基因检测对DMD/BMD诊断具有重要价值。基因检测有多种不同方法，疑诊DMD/BMD，一般先用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测DMD基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷

贝数异常，再用高通量测序技术（NGS）检测微小突变。随着NGS 技术和生物信息学分析的发展，目前已可用高通量测序一步法同时检测拷贝数变化和微小突变。

诊断

幼儿期运动发育轻度迟滞，儿童期（5～6岁）运动能力开始下降，并出现步态异常、跟腱挛缩、腰椎前凸等变化，查体可见明显双

腓肠肌假肥大现象。结合血肌酶谱明显升高、肌电图呈肌源性损害，

可临床疑诊DMD。确诊需基因检测发现DMD基因致病性缺陷或肌肉活检发现Dystrophin蛋白异常。

鉴别诊断

能够引起DMD/BMD类似临床表现的其他神经肌肉病主要包括

运动神经元病，如脊肌萎缩症以及其他肌肉病，如其他肌营养不良、

炎性肌病、代谢性肌病等。需重点鉴别的疾病如下：

1.其他类型肌营养不良能够引起肌酶明显升高并有假肥大体

征的其他类型肌营养不良，包括肌聚糖蛋白病（sarcoglycanopathy）、肢带型肌营养不良2I、肢带型肌营养不良2B、肢带型肌营养不良2A 等。这些类型肌营养不良肌酸激酶可数十倍升高，但起病年龄通常更晚，进展更慢，需与Becker型肌营养不良重点鉴别。需要注意的是，肌聚糖蛋白病也可儿童期起病，10余岁丧失行走能力，特别是女性

患儿需要重点鉴别。上述肌营养不良均为常染色体隐性遗传且涉及多

个基因，一般采用高通量测序（NGS）一次性检测多种致病基因，提高诊断效率。而对于面肩肱型肌营养不良，常规基因检测方法均无法确定4号染色体亚端粒区的结构变化，只能通过经典Southern blot或第三代光学图谱技术（Bionano）等特殊方法确诊。

2.脊肌萎缩症（SMA）根据病情轻重分为多种类型，可新生儿

至成人期起病。以肢体近端无力萎缩为主要表现。血肌酶轻度升高或正常。肌电图可见广泛神经源性损害。