肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文)
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文)
前言
肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocytopenia，HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡[1,2]。
HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。HIT Ⅰ型为良性过程，发生率为10%～20%，通常发生在使用肝素后的1～2 d，血小板计数可轻度降低，一般不低于100×109/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别(详见下文鉴别诊断)。HIT Ⅱ型为免疫相关性，其主要特征是血小板计数显著降低、伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20%～30%[3,4]。除非特别说明，目前文献中、临床上和本共识所指的HIT是HIT Ⅱ型。
为更好地规范HIT患者的诊断和治疗，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员组织国内专家，成立《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》(2017)(简称《共识》)编写委员会，在参考国际相关指南、共识以及相关研究文献的基础上，结合中国HIT的防治现状，撰写了本《共识》。期望本《共识》中所提出的指导性建议，有助于提升中国心血管及
其他相关学科医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。
本共识为国内首部。考虑到我国HIT流行情况不详，相关研究不多，临床报道比较有限，本共识所有建议均基于国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见，并经专家组充分讨论形成。
流行病学
由于诊断手段不足，HIT的确切发生率尚不清楚，美国胸科医师学会(ACCP)《抗栓治疗和血栓预防指南》第9版(ACCP 9)汇总的数据为<0.1%～5.0%(表1)。研究结果表明，在肝素暴露人群中，HIT混合抗体阳性率可达20%以上，但临床HIT实际发病率很低。国内目前尚无关于HIT发病率的流行病学资料，2006至2016年间在国内期刊上发表的57篇相关文献多为个案报道，以普通肝素(unfractionated heparin，UFH)诱发的HIT为主，少数为低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，其中仅有少数进行了HIT混合抗体检测，全部患者均未经确认性试验(如5-羟色胺释放试验或IgG特异性抗体检测)验证。
表1
不同类型患者和肝素暴露情况下HIT发生率[1]
相关危险因素
HIT发生的风险与肝素类药物的类型、肝素暴露时间、暴露方式(静脉/皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等)、剂量及治疗策略、患者人群、全身性炎症、创伤程度以及性别等有关(表1)。此外，牛源性肝素高于猪源性肝素，治疗剂量可能高于预防剂量，接受UFH高于LMWH，外科患者高于内科患者，其中心外科手术和骨科大手术患者应用UFH时HIT风险(1%～5%)高于内科和产科患者(0.1%～1%)，严重创伤接受外科大手术治疗患者HIT风险高于其他患者，女性患者高于男性患者。病理生理机制
血小板释放的血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)是天然的肝素灭活剂，PF4与肝素分子1∶1结合形成PF4-肝素复合物(PF4-H)后发生构象改变，可刺激免疫细胞产生应答，释放抗PF4-H抗体(即HIT抗体)。HIT抗体主要类型是IgG，循环血液中存留的时间为50～90 d，一般不超过100 d。
IgG型HIT抗体与PF4-H结合形成大分子复合物IgG-PF4-H，当其血浆浓度显著增高时，能大量结合在血小板表面特异性IgG抗体的受体(FcγRⅡa)上，引起血小板持续活化形成微血栓，并释放血小板微粒。血小板栓子可通过HIT抗体与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4复合物结合，固定于血管壁形成附壁栓子，并激活内皮细胞。另一方面，IgG-PF4-H 还可通过FcγRⅠ受体结合并刺激单核细胞释放组织因子，激活凝血途径，使凝血酶大量生成，最终形成纤维蛋白血栓[5]。除血浆中的HIT抗体外，患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、FcγR基因多态性
等，也是导致血栓形成的重要因素。HIT患者血小板计数降低的原因包括抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬，以及在血栓形成过程中被消耗，但凝血酶产生和纤维蛋白血栓形成也是HIT的主要病理生理变化。
临床表现
HIT以血小板计数减低，伴血栓形成(HIT with thrombosis，HITT)或不伴血栓形成(isolated HIT，孤立HIT)为主要临床表现，少数患者可出现急性全身反应(详见本节三)，HIT相关出血少见。
一、血小板减少
血小板计数减低是HIT患者最主要的临床表现，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50%以上(见于90%的HIT患者)，降低30%～50%的比例不到10%，且最低血小板计数一般≥20×109/L(最低值平均为55×109/L)；应注意基线血小板计数较高的患者，即便血小板下降50%以上仍可在正常范围[6]。
按照血小板计数下降的时间顺序可分为三种类型：(1)经典型HIT(60%)，血小板计数明显降低发生于肝素给药后的5～10 d(肝素给药的首日定为0 d)；(2)速发型HIT(30%)，患者血小板计数在接触肝素后24 h内(最早数分钟至数小时内)迅速降低，此类患者多于过去的100 d内(特别是30 d内)曾经使用肝素类药物，且血液中仍存在HIT抗体，再次接触肝素类药物时迅速引发免疫反应；(3)迟发型HIT(10%)，患者血小板数量明显减低发生于停用肝素后3周之内，可能与患者循环血液中持续存在高浓度HIT抗体有关，在停用肝素后这些HIT抗体仍可激活血小板，通常在
出院后数日到数周出现血栓栓塞表现，此型患者如未能及时诊断，病死率较高。
二、血栓形成
未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT患者，血栓形成的风险很高(HITT 17%～55%)。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，发生比例约为4∶1。临床多见下肢深静脉血栓形成(DVT)，可发生致死性肺栓塞，严重DVT还可导致静脉性肢体坏疽，其他脏器及皮下浅表静脉亦可发生血栓。有2%～3%的HIT患者发生单侧肾上腺静脉血栓形成，表现为肾上腺出血相关的腰腹部和胸部疼痛，如患者发生双侧肾上腺出血性坏死，可引起急或慢性肾上腺功能衰竭。HIT可导致全身多处动脉血管发生血栓栓塞；在心外科手术患者中，HIT还可引发心腔内血栓形成。
需注意血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。少数患者血栓栓塞事件发生早于血小板计数减低(20%～25%)，使用肝素患者，一旦出现血栓栓塞的临床表现，应尽早检查血小板数量。约65%的HIT患者停肝素1周后血小板计数恢复到正常范围，但在诊断HIT后的4～6周以内都存在血栓形成风险。
三、急性全身反应
少数患者在静脉注射肝素30 min后出现急性全身反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血(DIC)，造成纤维蛋白原大量消耗和下降。此外，个别患者在使用肝素后发生全身性过敏反应，严重者可出现低血压和喉头水肿等临床表现。
四、出血
HIT导致的自发出血少见[1]。
HIT的诊断
HIT的诊断首先基于病史及临床表现，如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症。在住院患者中，由于各种原因所致的血小板减少症和肝素暴露普遍存在，使疑似HIT患者显著多于确诊患者，因此如何准确识别、诊断和及时治疗HIT，同时避免过度诊断，是临床医生面临的重要挑战。
目前，国际上对于HIT的主流诊断思路是，在4T′s评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊[7,8]。
一、4T′s评分
4T′s评分(4T′s HIT Score)是由血小板减少的数量特征(thrombocytopenia)、血小板减少的时间特征(timing of onset)、血栓形成类型(thrombosis)，以及是否存在其他导致血小板减少的原因(other cause of thrombocytopenia)四个要素构成，四项评分相加，根据得分多少确定HIT的临床可能性：≤3分为低度、4～5分为中度和6～8分为高度临床可能性(表2)。
表2
4T′s评分[1]
建议疑似HIT患者首先使用4T′s评分进行临床危险度分层，为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。循证证据表明，4T′s评分诊断HIT的敏感性较高，具有较高的阴性预测值，低度临床可能性患者可以排除HIT，不需进一步行HIT抗体检测和连续监测血小板计数；对于4T′s评分为中、高度临床可能性患者，推荐检测HIT抗体，并持续监测血小板计数[7,8]需注意：(1)4T′s评分诊断的特异性不足，单纯依赖4T′s评分易造成过度诊断；(2)4T′s评分对心脏外科手术患者评估不够准确；(3)4T′s评分应与抗体检测和血小板功能评价联合用于确定诊断；(4)4T′s评分可能是动态变化的。
二、实验室检查
HIT的实验室检查主要包括血小板计数，血小板功能分析试验和HIT 抗体检测。功能试验多采用疑似患者的血浆诱导正常血小板发生功能改变以识别HIT，包括5-羟色胺释放试验、肝素诱导的血小板活化试验等。目前国内有商品化试剂的试验方法主要是基于免疫比浊、酶联免疫测定或化学发光技术的HIT抗体检测方法。
(一)血小板计数
血小板计数减少是识别疑似HIT患者重要的标志事件，多数情况下医生是基于血小板计数减少考虑HIT可能性的，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中，应复查血常
规，及时观察血红蛋白含量(评估出血风险)和血小板数量(评估HIT风险)的变化。
患者接受肝素治疗时，不同HIT危险程度决定了血小板计数的监测频率。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险>1.0%的患者(表1)，国外指南建议在用药4～14 d内，至少每隔2～3 d进行血小板数量监测；如已发现血小板下降，应增加监测密度至1～2次/d。对接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险<1.0%的患者(表1)，不建议进行多次血小板数量监测[1,2]。
对于静脉推注肝素后发生急性全身反应(如发热、寒战)和循环、呼吸系统症状(如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停)的患者，强烈提示急性HIT风险，应立即开始血小板计数监测。
对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者，当血小板数量降低至基线值的50%或更低时应属于疑似HIT患者；对于心脏外科手术后患者，基线血小板数量应以术后最高点为准，此后血小板数量降低至基线值的50%或更低时，应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估，以确定是否需要进行HIT抗体检测。
(二)HIT抗体检测及其适应证
可在4T′s评分或其他临床评估基础上，在普通实验室或床旁进行HIT 抗体检测。HIT抗体检测包括混合抗体(IgG、IgA、IgM)检测和IgG特异性抗体检测；HIT混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异性抗体诊断的特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合临床评估可实现诊断[9,10]。HIT抗体检测的适应证包括：(1)4T′s评
分为中、高度临床可能性患者(不包括心脏外科手术患者)；(2)心脏外科术后5～14 d患者血小板计数降至基线值的50%或更低时，尤其伴血栓事件发生的患者。结果评价如下：
1. HIT抗体检测呈阴性，可排除HIT。
2.中度临床可能性(4～5分)患者，IgG特异性抗体呈阳性，可基本确诊。
3.高度临床可能性(6～8分)患者，IgG特异性抗体呈阳性，可确诊。
4.心脏外科术前HIT抗体检测结果，不能预测术后血栓并发症或死亡风险。
需注意，HIT混合抗体检测特异性差，仅用于排除诊断。建议有条件的地区，对于中、高度临床可能性(4～8分)患者，优先检测IgG特异性抗体。无条件检测的单位，建议送标本至有条件的单位检测；临床高度可能性(6～8分)患者，应在停用肝素的同时，启动非肝素类药物进行抗凝治疗。
已经确诊HIT患者，血小板计数下降伴HIT抗体阳性为急性HIT；如果血小板计数恢复正常，HIT抗体仍为阳性，为亚急性HIT。
三、鉴别诊断
(一)血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)以溶血性贫血、血小板计数减低、神经系统症状、发热和肾脏损害(五联征)为主要特征。该病病因不清，主要发病机制与各种病因所致的微血管内皮细胞损伤有关，表现为循环血液中vWF(血管性血友病因子)多聚体浓度增加且清除不足，血小板显著激活并聚集，导致多发性微
血管血栓形成。该病与HIT的主要鉴别点是，TTP患者血小板严重减少伴皮肤、黏膜和内脏明显广泛出血，严重者颅内出血；而HIT患者少见出血。
(二)免疫性血小板减少性紫癜
免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)以往称为特发性血小板减少性紫癜，是临床上常见的出血性疾病，患者血浆和血小板表面多存在抗血小板抗体，该病根据病因、发病机制、疾病过程分为急性型和慢性型两类。
急性型ITP发病与多种病毒感染密切相关，常见于儿童，发病前1～3周多有呼吸道或其他病毒感染史，起病急骤，突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫癜，严重者可见大片瘀斑和血肿。该病与HIT的主要鉴别点是，ITP 患者全身性皮肤瘀点，下肢多见且分布均匀，鼻和齿龈黏膜出血，口腔可见血疱。
慢性型ITP常见于年轻女性，起病隐匿，症状较轻，出血反复发作，每次出血可持续数日到数月，皮肤紫癜以下肢远端多见，有鼻、齿龈和口腔出血。该病与HIT的主要鉴别点是，ITP患者出血程度与血小板计数相关，>50×109/L时常为损伤后出血，(20～50)×109/L之间可有不同程度自发性出血，<20×109/L时常有严重出血。
(三)药物、感染等所致的血小板减少
药物性因素导致的血小板减少多与药物抑制骨髓血小板生成、药物性抗体介导血小板免疫性破坏有关，严重者可引起皮肤紫癜，多数患者停药后血小板计数可恢复。导致血小板减少的药物包括血小板GP Ⅱb/Ⅲa受
体抑制剂(GPI)，氯吡格雷，抗生素(磺胺类药物、氨苄青霉素、哌拉西林、万古霉素等)，含奎宁的药物或饮料，化疗药物(如吉西他滨)等。
感染性因素导致的血小板减少多与病原体抑制骨髓增殖或免疫复合物介导血小板破坏有关，患者往往合并多种病因，严重者皮肤出现大片触痛性瘀斑，伴出血性大疱和坏死。病毒感染，如免疫缺陷病毒、丙型肝炎、EB病毒，细菌感染，如幽门螺旋杆菌、脓毒症伴DIC和细胞内寄生虫(如疟原虫、巴贝斯虫)感染，都可以导致血小板下降。
(四)多种混杂因素情况下的血小板减少
常见于老年患者，患多种疾病，多个器官功能不全或衰竭，服用多种药物治疗，此类患者一旦发生急性冠状动脉综合征，多数需要行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，围手术期需要双联抗血小板药物加抗凝药物治疗。因病情需要，一些患者使用主动脉内球囊反搏(IABP)等机械循环支持(MCS)，需要常规给予普通肝素抗凝。不但如此，这些患者常常合并或者继发感染，抗生素使用也很普遍。以上任何一种情况都可能导致血小板计数下降，MCS(如IABP)可以导致机械性的血小板消耗，但也可因长时间持续使用肝素导致HIT的发生。
(五)EDTA诱导的血小板聚集
"EDTA诱导的血小板聚集"是一种体外现象，可造成对患者血小板计数减低的误判。鉴别方法是，将血标本同时分别置于EDTA抗凝试管和枸橼酸钠抗凝试管中，测定血小板数量，如果EDTA抗凝血的血小板计数减低，而枸橼酸钠抗凝血的血小板数量正常，即可确诊。
无论何种情况、何种原因导致了血小板数量下降，临床应加强监测血小板计数和凝血功能，必要时检测HIT抗体和进行其他相关检查，如针对TTP和DIC的检测。建议寻找和去除可疑因素，如及时停、换药，并根据具体情况进行相应处置，必要时请多学科专家协同会诊和处理。
HIT的治疗
HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HITT或存在继发血栓风险的患者。研究显示，孤立HIT患者如果不替代抗凝治疗，单纯停用肝素而未接受非肝素类抗凝药物，30 d内血栓风险至少为17%，有可能高达55%[11,12]。
HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠(表3)，LMWH不能用于HIT治疗。维持治疗多以华法林替代，个别情况下(如孕妇)可使用磺达肝癸钠。有多个小样本研究探讨使用新型口服抗凝药(NOAC)作为HIT的初始抗凝治疗和(或)维持用药[13]。
表3
非肝素类(胃肠外)抗凝药物的特点
一、比伐芦定
比伐芦定是直接凝血酶抑制剂。发生HIT时，肝、肾功能均异常的患者可使用比伐芦定，但应依据肝、肾功能异常程度适当减量。
支持PCI围手术期使用比伐芦定的证据，主要来自比伐芦定与肝素±GPI比较的几个大型随机对照临床试验数据，包括韩雅玲主持的BRIGHT 研究[14]，表明比伐芦定单用与对照组肝素±替罗非班具有相似的缺血事件，但主要出血风险明显低于对照组。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》推荐对于HIT拟行直接PCI患者首选使用比伐芦定(Ⅰ类证据，C级推荐)[15]；《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》对于稳定性冠心病的HIT患者，PCI围手术期抗凝建议选择比伐芦定(Ⅰ类证据，C级推荐)[16]；2014 ESC《心肌血运重建指南》指出，对于有HIT病史的患者，应用比伐芦定抗凝是最好的选择[17]；因此，急性或亚急性HIT 患者需行PCI治疗时建议首选比伐芦定；既往有HIT病史，如HIT抗体持续阳性，需行心脏导管治疗或PCI时也建议使用比伐芦定[18]。
急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术时，推荐使用比伐芦定。既往HIT病史患者如HIT抗体仍阳性，拟紧急行心脏手术，也建议使用比伐芦定[1]。
(一)用法、用量及疗程
非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量0.15 mg·kg－1·h －1，维持目标APTT水平于基线的 1.5～2.5倍或活化凝血时间(ACT)>300 s。肝功能异常的患者建议剂量为0.14 mg·kg－1·h－1，肾功能不全患者需调整剂量(表4，表5)，肝、肾功能均异常的患者建议为
0.03～0.05 mg·kg－1·h－1。比伐芦定可部分被血液透析滤出(表3)[18,19]。
表4
非PCI的HIT或HITT患者比伐芦定应用[18,19,21]
表5
比伐芦定应用于行PCI的HIT或HITT患者[6]
需行PCI治疗的HIT或HITT患者，建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75 mg/kg，然后以1.75 mg·kg－1·h－1静脉滴注至PCI后3～4 h，应用比伐芦定5 min后监测ACT，维持ACT>300 s[1,20]。之后如需继续应用，减量至0.2 mg·kg－1·h－1静脉滴注20 h。
(二)与其他药物的转换与衔接
应用比伐芦定前常规测定基础INR水平，当病情稳定及血小板计数≥150×109/L或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5～3.0 mg/d，必须与比伐芦定重叠5 d以上，每日监测INR，INR符合要求(目标INR与基础INR水平相关，见表6)，可停用比伐芦定，继续使用华法林。停比伐芦定4～6 h后再次监测INR和APTT：
(1)若复测INR未达标，继续两种药物联合应用，24 h后复测；(2)若INR 达标，且APTT≤40 s，继续华法林抗凝治疗；(3)若INR达标，且APTT>40 s，考虑比伐芦定药物代谢延长所致，4 h后复测INR和APTT。也可在转换为华法林之前，先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡(该药对INR 影响小)。
表6
比伐芦定联用华法林的INR目标值
二、阿加曲班
阿加曲班是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，能可逆地与凝血酶活性位点结合(表1)。阿加曲班不依赖肾脏清除，因此不增加肾功能不全患者的大出血风险。证据表明，肝、肾功能均异常的患者建议使用阿加曲班或比伐芦定，并依据肝、肾功能异常程度减量[1,22]。
(一)用法及用量
阿加曲班初始给药时，不建议静脉推注负荷量，肝功能正常者输注的速率为2 μg·kg－1·min－1。阿加曲班主要从肝脏代谢，肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常(如血清总胆红素>25.6 μmol/L)、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2 μg·kg －1·min－1，随后每4小时根据APTT水平调整输注速率，目标APTT水平为基线的1.5～3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏
器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2～0.5 μg·kg－1·min－1。调整剂量需充分考虑个体差异[23,24]。
需行PCI治疗的HIT或HITT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗，首先静脉推注负荷剂量350 μg/kg，继之以25～30 μg·kg－1·min －1静脉滴注，术中监测和维持ACT 300～450 s，至手术结束[25]。(二)药物监测
1．APTT：
维持APTT于基线值的1.5～3.0倍，不超过100 s。剂量调整后应每4小时监测APTT，连续2次监测结果达标后，可每日监测1次。肝功能正常患者，APTT<1.5倍基线值，输注的速率增加0.5 μg·kg－1·min－1(在初始速度基础上)；APTT>3倍基线值，输注的速率减少0.5 μg·kg－1·min －1。中度肝功能受损患者(Child Pugh B级或总胆红素>34.2 μmol/L)，APTT<1.5倍基线值，输注的速率增加0.25 μg·kg－1·min－1；APTT>3倍基线值，输注的速率减少0.25 μg·kg－1·min－1。
2．INR：
应用大剂量阿加曲班及转换为华法林时，必须同时监测INR。(三)与其他药物的转换与衔接
初始治疗使用阿加曲班的患者，当病情稳定，血小板计数≥150×109/L 或恢复至基线水平，应逐渐过渡到使用华法林，两者必须重叠5 d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，继续使用华法林。首先降低阿加曲班输注速度，维持APTT>1.5倍基线值，华法林初始剂量2.5～3.0 mg/d，并同时监测INR。若连续两日INR> 4，且联合治疗≥5 d，阿加曲班可以
停药，并在停药后4～6 h内再次检测INR。如果停阿加曲班后INR检测反复不达标(目标INR 2.0～3.0)，则应恢复之前的阿加曲班用量，并每日监测INR，直到INR达标为止。也可在转换为华法林之前，先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡(该药对INR影响小)。
如果直接从阿加曲班过渡到NOAC维持抗凝，应在停止输注阿加曲班
2 h内开始口服NOAC。
三、磺达肝癸钠
磺达肝癸钠主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据CrCl调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。磺达肝癸钠用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。虽证据不足，在妊娠合并急性或亚急性HIT 患者仍建议使用磺达肝癸钠。既往有HIT病史，合并血栓形成(与HIT无关)，且CrCl>20 ml/min患者也可使用磺达肝癸钠，直到成功向华法林过渡。肾功能正常伴或不伴有肝功能异常的患者，可使用治疗剂量的磺达肝癸钠[1]。
如果停用磺达肝癸钠后改用NOAC维持，NOAC应在预期下次注射磺达肝癸钠时开始口服。
(一)用法、用量及疗程
治疗剂量一般5 ～10 mg/d皮下注射，应根据肾功能和体质量进行调整：
1．依据体重建议的剂量为：
体质量<50 kg，5.0 mg皮下注射，1次/d；体质量50～100 kg，7.5 mg皮下注射，1次/d；体质量>100 kg，10 mg皮下注射，1次/d。
2．依据肾功能给予的建议剂量为：
CrCl >50 ml/min时，正常剂量应用；CrCl 20～50 ml/min时，慎用磺达肝癸钠；CrCl <20 ml/min时，禁用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠无有效的拮抗剂。
(二)与其他药物的转换与衔接
若血小板计数恢复≥150 ×109/L或者恢复至原基线水平，可以启动华法林治疗。磺达肝癸钠联合华法林应用至少5 d，且INR达标后(连续2 d 或者连续2次INR在2.0～3.0之间)，可停用磺达肝癸钠。
(三)药物监测
不建议常规监测，如需监测，建议调整剂量至抗Ⅹa活性峰值为1.5 U/ml。
四、新型口服抗凝药
尚未见大的前瞻性对照研究公布，仅见小型研究及病例报告，初步结果表明：NOAC(如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等)用于HIT患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且是有效和安全的。根据国内外小型临床研究，在发生HIT的人群中，利伐沙班可减轻HIT后血小板进一步降低，并可减少血栓事件发生。建议的利伐沙班初始用量为15 mg, 3次/d；血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21 d后，减量至20 mg, 1次/d。NOAC用于治疗HIT仍需更多临床研究数据验证
[13]。
五、华法林
华法林是维生素K拮抗剂。华法林起效缓慢，至少需要3～5 d才能起到抗凝作用。HIT患者使用华法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能会因抑制蛋白C和蛋白S活性，导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽，甚至导致肢体丧失或者截肢，但华法林可以在后续维持治疗中发挥作用。
若患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数升高至150×109/L或恢复至基线水平，给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少5 d，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。如果诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用，以免增加静脉性肢体坏疽的风险。另外，华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。
作为后续维持抗凝治疗药物，华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5 d，初始剂量建议≤3 mg/d，不建议从大剂量开始。口服华法林期间必须常规监测INR，目标范围为2.0～3.0。
考虑到HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而HITT 患者，建议抗凝治疗至少3个月。
特殊临床情况处理
一、经皮冠状动脉介入干预
多个证据显示，比伐芦定和阿加曲班可以安全和有效地用于PCI术中抗凝。比伐芦定是PCI围手术期主要推荐的胃肠外药物，有数万例用药经历和成熟的使用方法[1,6,26]。
对于PCI术前发生急性HIT或亚急性HIT的患者，建议PCI术中使用比伐芦定或者阿加曲班，不可使用肝素或者LMWH。由于磺达肝癸钠对接触性血栓作用不佳，所以不适于PCI术中应用[1,6]。
HIT患者PCI术后需要继续抗凝(孤立HIT 1个月，HITT 3个月)，短期内可以考虑继续使用比伐芦定或阿加曲班；后续维持可以使用磺达肝癸钠，并逐步过渡到华法林，或从胃肠外给药(比伐芦定或阿加曲班)直接过渡到华法林，或考虑使用NOAC[1,6]。
对于既往发生过HIT、HIT抗体检测已经转为阴性的患者，如果拟行冠状动脉造影和PCI，建议术中使用比伐芦定或者阿加曲班。如果比伐芦定或者阿加曲班不能得到，术中可审慎使用普通肝素，并注意严密观察；PCI 术后需要继续抗凝者，应使用非肝素类抗凝药物[1,6,27]。
二、心脏及血管外科手术
心脏外科手术后患者更易产生HIT抗体，但发生HIT者只有1%～2%。总体上，体外循环结束后即刻血小板计数下降大约38%，术后1～2 d有可能继续下降，此后持续回升甚至超过术前水平。如果血小板计数于术后4 d开始显著下降，并持续4 d以上，应考虑HIT可能[1]。
心脏外科或体外循环手术前不建议进行HIT抗体检测。但如术后(5～14 d)血小板计数下降50%左右时，无论是否伴有血栓事件，均应进行HIT 抗体检测[1]。
急性或者亚急性HIT患者行心脏或者血管外科手术时，推荐使用比伐芦定[1]。
肝素诱导的血小板减少症治疗的研究进展(完整版)
肝素诱导的血小板减少症治疗的研究进展（完整版） 1．抗凝治疗： 通过酶联免疫吸附试验证实HIT患者体内存在抗血小板因子4抗体，即一种肝素依赖的IgG特异性抗体，它通过与血小板Fc受体结合激活血小板[1]。因此，与血小板消耗增加、产生受抑或结构破坏导致出血等并发症的疾病不同，HIT很少引起出血，但血栓形成的风险显著增高，是一种血栓前状态[1]。深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是HIT最常见的并发症，其次是外周动脉血栓形成和脑卒中，静脉窦血栓和内脏静脉血栓较少见。当然亦有报道骨科手术后发生HIT的患者出现了双侧肾上腺出血的情况[2]，这见于更加罕见的停用肝素后发生HIT或原有HIT加重的迟发型HIT或没有使用肝素的自发型HIT（即自身免疫性HIT），自发型HIT可能是因为骨科手术后膝关节软骨释放的肝素样糖胺聚糖[3]。HIT患者出血风险很低，应该避免预防性输注血小板，否则可能增加血栓形成风险[4]。当高度怀疑（4Ts评分≥4分）HIT时，及时终止任何含有肝素的相关治疗至关重要，包括低分子肝素，肝素涂层的导管和肝素冲洗等，同时开始治疗剂量的抗凝治疗[5]。ACCP指南[5]推荐HIT患者使用非肝素抗凝剂如抗凝血酶依赖性Xa 因子抑制剂达那肝素（未在美国上市）、直接凝血酶抑制剂重组水蛭素、阿加曲班和仅在紧急心脏手术时使用的比伐芦定。但是2012年4月重组水蛭素因安全性等问题已经从市场上被召回[6]。目前临床上较常用的治疗
HIT的抗凝药物为阿加曲班、达那肝素以及比伐芦定，但越来越多的研究集中在磺达肝癸钠和新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）对HIT患者的有效性及安全性的探讨。 1.1 磺达肝癸钠： 磺达肝癸钠是一种抗凝血酶依赖性的选择性Xa因子抑制剂。ACCP 指南[5]中提到磺达肝癸钠在治疗HIT上的地位已经发生了一定的变化，从“仅适应症使用”到“可能用于中危甚至高危HIT风险的患者”。已有报道表明磺达肝癸钠用于高度怀疑急性HIT患者的抗凝治疗是有效且安全的，尽管目前它的适应症中并不包括HIT[7]。一项回顾性研究中133名HIT患者接受了磺达肝癸钠治疗，其发生血栓形成和/或出血并发症的概率与其他直接凝血酶抑制剂无明显差异[8]。所以对于高度怀疑急性HIT的患者使用磺达肝癸钠与使用阿加曲班和达那肝素具有相似的有效性和安全性，如果不存在明显的血栓栓塞事件，预防性磺达肝癸钠剂量似乎是有效的[8, 9]。但值得注意的是，Kang等[8]报道的接受磺达肝癸钠治疗的133名高度怀疑HIT的患者中有22名（16.5％）发生血栓或与血栓相关的死亡，有28名（21.1％）出现大出血，然而在该研究中接受阿加曲班或达那肝素治疗的HIT患者血栓形成率（21.4％）和出血率（20.0％）同样较高。磺达肝癸钠一般不与抗血小板因子4抗体发生交叉反应，然而随着磺达肝癸钠治疗HIT的增加，出现了3例病例报道[10-12]磺达肝癸钠治疗HIT时在体内产生了交叉反应，导致进行性或持续性血小板减少，最终引起弥散性血管内凝血。
肝素诱导的血小板减少症诊断标准
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种临床上常见但却容易被忽视的疾病，它指的是在接受肝素治疗的患者中出现血小板水平下降的情况。但是，要确诊和治疗这种疾病并不容易，因为它的症状和体征常常不 典型，容易被误诊为其他疾病。科学准确的诊断标准对于医生来说是 至关重要的，也是我要探讨的主题。 让我们来看一下肝素诱导的血小板减少症的诊断标准。根据美国皮肤 科学协会的指南，确诊HIT需要满足以下条件：患者在接受肝素治疗 5至14天后，出现未曾存在的血小板减少，通常是原有血小板数下降至基线以下50%或绝对值下降至低于150×10^9/L。需要排除其他引起血小板减少的原因，如感染、药物反应等。需要进行实验室检测， 包括血小板因子4（PF4）抗体检测和血小板活化试验。临床上还需要考虑患者是否有血栓性并发症。 在实际临床工作中，医生们常常会根据这些诊断标准来判断患者是否 患有HIT。但是，这些标准是否够全面、深刻，并能辅助医生做出准 确诊断，这是一个值得探讨的问题。我们需要了解这些诊断标准的内 涵和外延，以及它们的适用范围。还需要了解这些标准的局限性和不 足之处，是否存在着一定的疏漏和误诊率。 关于肝素诱导的血小板减少症的诊断标准，我个人的理解是，它们确 实是科学且准确的，可以帮助医生尽快发现HIT患者，并及时进行干 预治疗。但是，这些标准也需要更多的临床实践和研究来验证其准确
性和适用性。对于一些特殊情况的患者，可能还需要结合临床表现和其他实验室检测来进行综合判断，以避免因标准的狭窄局限性而造成漏诊或误诊。 在总结回顾本文的内容时，我们应该认识到，肝素诱导的血小板减少症的诊断标准是作为临床指导的重要依据，但医生们在实际工作中还需要不断地深化对于这些标准的理解，并应用于具体的临床实践中。我们也要看到这些标准的完善和提高是一个不断探索和改进的过程，期待未来能够有更科学和全面的标准来帮助医生更准确地诊断和治疗肝素诱导的血小板减少症。肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种引起血小板水平下降的严重并发症，它通常发生在接受肝素治疗的患者中。虽然HIT是一种比较常见的疾病，但由于其症状和体征常常不典型，容易被误诊为其他疾病，因此对其科学准确的诊断标准对于医生来说至关重要。 让我们来重新审视肝素诱导的血小板减少症的临床表现。在接受肝素治疗5至14天后，患者可能出现未曾存在的血小板减少，通常是原有血小板数下降至基线以下50%或绝对值下降至低于150×10^9/L。患者可能表现出宣告出现新的静脉或动脉性血栓并发症，比如深静脉血栓或肺栓塞等。需要排除其他引起血小板减少的原因，如感染、药物反应等。 在实验室检测方面，血小板因子4（PF4）抗体检测和血小板活化试验
肝素诱导性血小板减少症
发病原因 各种剂型的肝素均可诱发血小板减少症，实验研究表明高分子量的肝素更易于与血小板相互作用，导致血小板减少症，这与临床中所观察到的使用低分子量肝素治疗的患者血小板减少症发生率较低的结果一致。 发病机制 肝素诱导性血小板减少症可能与免疫机制有关，部分患者体内可以出现一种特异性抗体IgG，该抗体可以与肝素-PF4(血小板4因子)复合物结合，PF4又称“肝素结合阳离子蛋白”。由血小板α颗粒分泌，然后结合于血小板和内皮细胞表面。由血小板α颗粒分泌，然后结合于血小板和内皮细胞表面。抗体-肝素-PF4形成1个3分子复合物，再与血小板表面的Fcγ Ⅱa受体结合，免疫复合物可以激活血小板，产生促凝物质，是肝素诱导性血小板减少症伴发血栓并发症的可能机制。而其他药物所致的血小板减少症一般没有血栓并发症，可以作为鉴别。
免疫复合物通过与血小板表面的FcγR Ⅱa分子交联而激活血小板。FcγR Ⅱa分子氨基酸链第131位点的His/Arg多态性能影响其与IgG结合的能力，从而可以作为一个预测因素来预测肝素诱导性血小板减少症的个体危险性。 3症状编辑 根据临床上应用肝素治疗后所诱发的血小板减少症的病程过程，可以分为暂时性血小板减少和持久性血小板减少。 暂时性血小板减少 大多数发生在肝素治疗开始后，血小板立即减少，但是，一般不低于50×109/L。可能与肝素对血小板的诱导聚集作用有关，肝素可以导致血小板发生暂时性的聚集和血小板黏附性升高，血小板在血管内被阻留，从而发生短暂性血小板减少症。 持久性血小板减少 较前者少见，一般发生于肝素治疗5～8天以后，若患者既往接受过肝素治疗,则可能立即发生血小板减少，血小板数可低于50×109/L，未见有低于10×109/L者。除了血小板减少以外，同时可以伴随有血栓形成和弥散性血管内凝血。出血症状少见，主要表现为血栓形成。 有应用肝素的药物史结合实验室检查血小板减少即可诊断。 4治疗编辑 对于肝素诱导性血小板减少症患者，如果血小板数目不低于50×109/L，而且无明显临床症状，则可以继续应用肝素治疗，一般血小板数目可以自行恢复。当血小板数目小于50×109/L或者有血栓形成的表现时，才停用肝素治疗。停用肝素几天以内，所有由肝素引起的血小板和凝血的变化均可得到纠正，但是，仍可以检测到肝素依赖性抗血小板抗体。 若发生严重的血小板减少伴随血栓形成，可进行血浆置换，血小板输注无效，甚至可能加重血栓形成，引起类似血栓性血小板减少性紫癜的症状。
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读 肝素诱导的血小板减少症（Heparin Induced Thrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素副作用，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。临床中HIT实际发病率很低，以普通肝素诱发为主，少数为低分子肝素诱发，年美国胸科医师学会汇总的数据为<0.1％～5.0％[1]，我国目前尚没有关于HIT发病率的流行病学资料，多为个案报道。 《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》[2]（简称《共识》）编写委员会专家组在参考了国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见的基础上，结合中国HIT的防治现状，于2017年撰写了《共识》。重点是HIT的临床表现、诊断及治疗，以期提升中国医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。 1、HIT分型的简化：之前对HIT的分型有多种方法，临床应用中不易区分。《共识》将HIT分为2种类型；Ⅰ型为良性过程，不会导致血栓或出血事件，不需要停药和特殊处理；Ⅱ型主要特征是血小板计数显著降低及严重血栓栓塞风险，是导致HIT患者死亡和病残的主要原因[3－4]，所以，在《共识》中主要讨论的是Ⅱ型HIT。并且，Ⅱ型HIT按照是否合并血栓形成，进一步分为伴血栓的HIT（HIT with thrombosis，HITT）和孤立HIT。
3、HIT的临床表现：血小板减少、血栓形成、急性全身反应和出血是HIT的主要临床表现。其中，血小板计数减低是最主要的，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50％以上，且最低血小板计数一般≥20×109/L，基线血小板计数较高的患者，即便血小板下降50％以上仍可在正常范围。按照血小板计数下降的时间还可将HIT进一步分为经典型HIT、速发型HIT、迟发型HIT三种类型，这与患者发生症状前体内之前是否存在HIT抗体相关。 HIT的严重症状主要是血栓栓塞引起，Warkentin TE等[5]和Zwicker JI等[6]的研究发现在未接受HIT治疗的患者中发生血栓的风险很高，约为17％至52.8％。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，临床多见下肢深静脉血栓形成，可发生致死性肺栓塞，需注意血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。 少数患者在静脉注射肝素后出现急性全身反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血、全身性过敏反应。HIT 导致的自发出血少见]。
肝素诱导血小板减少症(全文)
肝素诱导血小板减少症（全文） 一、概述 肝素诱导的血小板减少症(heparin－induced thrombocytopenia, HIT)是肝素[即，普通肝素、低分子量(low molecular weight, LMW)肝素]暴露的一种危及生命的并发症，见于高达5％的肝素暴露患者，与肝素剂量、给药方案或给药途径无关。 HIT由抗内源性血小板因子4(platelet factor 4, PF4)－肝素复合物的自身抗体引起。该抗体激活血小板，并可引起灾难性动脉和静脉血栓形成，死亡率高达20％；但是，近期随着对本病识别的提高和早期干预，已有报道称死亡率低于2％。对于那些根据临床背景怀疑有HIT的患者，应立刻消除所有肝素暴露，并给予非肝素抗凝剂，直到确诊。 二、分型
亚临床HIT–亚临床HIT是指患者从HIT事件中康复并有持续性HIT 抗体的状态。这些个体若再暴露于肝素则HIT复发的风险很高。应将亚临床HIT与存在自然出现的或临床上静默的抗PF4抗体(如，不伴血小板减少、不伴血栓形成或其他临床表现)状态区分开。 三、临床表现 1. 血小板减少 2. 血栓形成：发生率50％，静脉（20－50％）比动脉（3－10％）更常见，血栓后遗症：皮肤坏死、肢体坏疽、器官缺血或梗死 3. 出血：发生率6％，消化道最常见2.7％，中枢神经系统1％，肾上腺罕见（推测由肾上腺静脉血栓形成所致） 4. 全身过敏反应：发热、呼吸困难和/或高血压、低血压、喉水肿 四、评估 1. 疑诊 在既往暴露于肝素的患者、在之前5－10日内开始肝素应用(普通肝素或LMW肝素)的患者或那些长期接受LMW肝素治疗的患者中，有以下任一情形均应考虑HIT的可能： a) 新发血小板减少(即，血小板计数＜150,000/μL)
【干货】曾勇：HIT的诊断与治疗
【干货】曾勇：HIT的诊断与治疗 肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在应用肝素类药物过程中出现、由免疫介导同时具有血栓风险的不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现。在第二十八届长城国际心脏病学会议上，首都医科大学附属北京安贞医院曾勇教授详细讲述了HIT的诊断与治疗。 一. HIT发病机制 HIT的发病机制概括起来如下：肝素分子与血小板第4因子（PF4）结合形成PF4-肝素复合物（PF4-H），复合物与血小板表面的受体相结合，激活和促进血小板释放出各种促凝颗粒，最后导致血栓的形成和血小板的消耗。 图1. HIT发病机制。 二.HIT临床特征 85%~95%的HIT患者会出现血小板减少现象，下降幅度通常大于50%而且减少程度属于轻中度。根据时效性可将HIT分为典型HIT
（使用肝素后5~10天发生）、快速型HIT（100天内曾用过肝素、循环中已有HIT抗体的患者，再次应用肝素治疗时在24小时内发生）、迟发型HIT（停用肝素3周后发生）。 HIT时血小板越低，血栓风险越大，少数患者会发生静脉性的肢体坏疽及急性全身反应。 血栓的并发症可早于血小板计数下降。 三.HIT诊断 现阶段HIT的诊断有赖于临床和抗体检测两种方法，临床诊断主要通过4T评分体系进行评估，HIT抗体检测可提高诊断的可靠性和准确性。 (1)4T评分报告 4T评分报告由血小板减少的数量特征（thrombocytopenia）、血小板减少的时间特征（timing of onset）、血栓形成类型（thrombosis）及其他导致血小板减少的原因（other cause of thrombocytopenia）等四个要素构成。将四项评分相加后根据得分确定HIT临床可能性，分值越高，阳性几率越高：6~8分高度怀疑诊断HIT，4~5分中度怀疑HIT，3分以下低度怀疑HIT。
疑似肝素诱导性血小板减少症诊疗十大要点(全文)
疑似肝素诱导性血小板减少症诊疗十大要点（全文） 肝素诱导性血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是由肝素-血小板4因子复合物IgG抗体介导的促血栓形成性免疫性疾病。发病率约0.5~5％，国内报道HIT发病率为2.97％～16.5％，死亡率约30~50％。临床表现为肝素治疗后数天至数月发生血小板减少计数（与肝素治疗前相比）减低或不伴新发血栓，呈现出血与血栓矛盾状态。这为临床诊疗带来极大挑战。根据本院185例疑似HIT患者的诊疗数据结合最新欧美HIT管理指南汇集成疑似HIT诊疗思路，降低HIT患者不良事件发生率。 一、 HIT发病机制 HIT是肝素治疗的严重并发症之一。肝素在体内与血小板4因子结合形成血小板4因子-肝素（PF4-H）复合物。通过PF4-H复合物暴露新的抗原决定簇导致产生PF4-H抗体(参与临床致病性免疫球蛋白通常为IgG 型)。通过血小板FcγIIa受体的介导下，触发血小板微粒生成，促使血小板活化，并释放促凝物质。使得机体处理高凝状态，易发血栓。PF4-H抗体的产生与肝素的来源（牛源性＞猪源性）、类型（普通肝素＞低分子肝素，磺达肝素发生率极低肝素浓度（大剂量、多次给药）明显相关。二、疑似肝素诱导性血小板减少症患者特征 特征1：一次性大剂量肝素应用史，如心脏外科手术。 特征2：肝素暴露后5~14天出现血小板计数降幅＞50％。(肝素暴露当天计为0天；血小板计数降幅与使用肝素前相比)
特征3：伴或不伴有不明原因的新发血栓。 特征4：无其他明确血小板减少的原因，或当前因素无法解释的进行性血小板下降。 肝素被临床广泛应用于血栓的预防与治疗，几乎是心脏外科不可替代的抗凝药。整形外科和心脏手术患者是HIT高发病率人群。心脏术后发病率约0.9~3％，受心脏病患者基数原因，其HIT发病绝对人数居各类人群之首。患者特征、肝素制剂类型以及临床用量与HIT发病风险相关。回顾分析2012年7月至2015年10月期间183例疑似HIT患者，经 HIT-Ab(PF4-H)检测阳性率女；男为31.7％vs19.8％；HIT-Ab(PF4-H)结果强阳性率女：男为46.1％vs15.0％。以老年、心外科患者为主。以上结果与国外现报道数据一致。 血小板减少是HIT最常见的临床表现，且发病时间常为使用肝素后5-14天，少数患者可以发生急性或延时性HIT，通过发生在肝素使用24h 内数月后。血小板减少的计算是指患者使前基础水平与使用肝素后血小板计数的最低值进行比较，降幅常＞50％，部分患者降幅＞50％后，血小板计数绝对值仍高于正常值。临床表现特异性差，且发病隐蔽性强，常被临床医生忽视。急性HIT应注意与其他药物相关性血小板减少症（如替罗非班诱导血小板减少症）进行鉴别诊断。 新发血栓是HIT患者常见的并发症，发生率约30％~50％。静脉血栓与动脉血栓的发生比例约4：1，常见的下肢深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。其他常见并发症还包括肝素注射部位的皮肤坏死、坏疽全身炎性反应、肾上腺出血。
2023肝素诱导血小板减少(HIT)的诊断和处理
2023肝素诱导血小板减少(HIT)的诊断和处理 肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种严重的免疫介导疾病，其中肝素促进血栓形成。大约10%的HIT患者在医院死亡。HIT的发病率因所用肝素的类型和患者群体而异。在最近对美国全国住院患者样本的分析中体外循环（CPB）心脏手术后患者的HIT发病率为0.63%，与前瞻性试验中报告的发病率一致。相比之下，在这项大规模的回顾性人群研究中，创伤或损伤后HIT的发病率仅为0.02%至0.09%，但在前瞻性试验中为1%至4%。这可能表明，尽管HIT经过了20多年的深入研究和讨论，但通常仍未得到良好的诊断。在本综述中，我们旨在提供有关HIT机制、诊断挑战和治疗的最新信息。这一信息应该有助于解决四个重要问题：（1）何时考虑HIT的诊断，（2）何时进行实验室测试，（3）何时将肝素改为替代抗凝剂，以及（4）何时要求进行功能性HIT确认试验。 HIT血栓形成机制的新见解 HIT是由针对肝素和血小板因子4（PF4）的超大型复合物的免疫球蛋白G抗体的形成引起的。PF4是一种由70个氨基酸组成的大小为7.8 kd的高度碱性蛋白质，储存在血小板的α颗粒中，随着血小板活化而释放。在PF4和肝素之间形成如此大的复合物需要与电荷中和相关的化学计量比，而具有显著电荷不平衡的比率则会导致其破坏。
普通肝素（以下简称肝素）的大分子量片段比低分子量肝素具有更高的免疫原性，因为至少需要12个糖化物才能形成超大型复合物。对于肝素，最可能导致HIT的浓度范围为0.1~1 U / ml。这些浓度类似于预防性和治疗性抗凝期间达到的血浆水平。免疫球蛋白G抗体与PF4-肝素复合物的结合导致免疫复合物的形成，其靶向免疫球蛋白G 与血小板上的FcϒRIIa受体结合（图1）。血小板数量的减少是由于血小板的活化和消耗，尽管与其他免疫性血小板减少反应相比，血小板很少降至20×109以下，但HIT免疫复合物与单核细胞和中性粒细胞FcϒRIIa受体的结合会导致活化，随着凝血酶生成的进一步加速（图1）。除了这种免疫球蛋白G介导的细胞激活外，多种血栓前途径被激活，这可能会进一步促进静脉（约30%）和动脉（70%）部位的血栓形成。 HIT的独特时机 HIT抗体通常在肝素治疗开始后4~14天出现，随后血小板计数下降通常发生在血清转化后2~4天。血小板减少症或血小板计数比基线下降30%以上，在肝素治疗开始后5~10天内发生，是HIT的最典型特征。一种特殊情况是大手术，特别是心脏手术，手术后血小板减少立即出现，但通常在2至6天后消退。在这种情况下，血小板减少症的复发或术后5~10天血小板计数显著下降可高度预测HIT。HIT免疫球蛋白G 抗体是短暂的，通常在下降前持续40至100天。在再次暴露于肝素后，再次需要4到10天，直到观察到新的抗体形成。
23.)HIT判定及治疗探讨
肝素诱导的血小板减少症相关治疗的探讨 韩建庚王晨 （天津医科大学附属肿瘤医院300060） [摘要]:肝素是目前临床常用的抗凝药物之一, 其使用范围在不断扩展, 使用人数也在不断增加。而肝素诱导的血小板减少症作为一种肝素所引起的少见但严重的并发症, 随着肝素的广泛应用, 也逐渐被人们所认识并得到重视。本文就药师如何正确的判定HIT，如何对HIT 进行有效的预防及治疗进行探讨。 [关键词：肝素、血小板减少 一、HIT介绍 肝素诱导的血小板减少症是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。 二、HIT可分为两型 最常见的为Ⅰ型，主要发生在初次使用普通肝素（UFH）治疗后的1-3d内。通常认为是由大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的一种轻微的血小板减少症，属非免疫系统介导反应，表现为血小板计数一过性轻微减少，随着继续应用肝素治疗，血小板计数将会逐渐上升，预后多较好。Ⅱ型HIT亦称肝素诱导的血小板减少和血栓形成（HITT），属自体免疫反应，表现为明显的血小板减少（<100×109/L），其持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或危及生命的动、静脉血栓栓塞。 三、HIT的表现及判定 HIT典型的临床表现为肝素治疗后5-10天血小板开始下降，但3个月内使用过肝素的患者由于预先存在的抗体，血小板降低可很快发生。有时也可发生使用肝素10天之后，但不会晚于15天。约10%-20%的患者会在注射部位出现皮肤损伤，50%的HIT患者伴有血栓形成，且不伴有血栓的患者若继续应用肝素或改变肝素的剂量发生血栓的危险性也很高。 如果患者在接受肝素治疗时出现血小板下降，基于临床可考虑诊断HIT目前已建立起一套评分系统来预测HIT发生的可能性(表1)[1]。如果评分示可能性很高，在实验室检查期间就应停止使用肝素，给予替代的肝素抗凝剂。 表-1 可疑HIT患者“4T”评分系统
肝素钠、肝素钙等抗凝剂皮下注射护理规范专家共识重点(全文)
肝素钠、肝素钙等抗凝剂皮下注射护理规范专家共识重点（全文） 抗凝剂皮下注射临床上应用非常多，其相应的并发症也很常见。怎样正确注射而减少并发症，并且在新员工的入职季进行标准化的带教呢？且来看看专家怎么说。 静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），抗凝治疗是VTE的防治基础。在临床护理实践中，抗凝剂皮下注射易导致皮下部位出血，同时伴有局部部位疼痛，降低了患者用药依从性，影响了患者对护理工作的满意度和信任感。 1、常用皮下注射抗凝剂 临床常用皮下注射抗凝剂剂型、名称、制剂性状和规格等，见表1：
2、注射工具的选择 抗凝剂注射针头越长，注射至肌肉层的风险越大。除预灌式注射器外，选择注射工具需根据个体体型、生理特点和抗凝剂剂型。对于儿童和消瘦患者，尽可能选择短型针头，捏皮注射时严格把握进针角度和深度，以降低肌内注射风险。 预灌式注射器由玻璃针管（中性玻璃）、活塞（橡胶）、针帽（橡胶）、推杆和/或注射针组成，其优势在于有完好密封的包装系统、高精度微量灌装，剂量准确，应用方便。 3、知情同意 向患方介绍抗凝治疗，告知抗凝剂皮下注射适应症、禁忌症。告知患者及家属抗凝治疗的潜在风险、对策和注意事项，耐心解答患者及家属的疑问，缓解其紧张、焦虑情绪。充分理解和尊重患方知情选择，知情同意后签署《抗凝治疗知情同意书》。 4、操作流程和步骤 （1）注射部位 皮下注射部位主要为：
①腹壁。腹壁时国内外公认的皮下注射首选部位——腹部区域皮下组织层较厚，可降低药液外渗风险；所含神经纤维较少，痛感相对较轻；注射面积大、药物吸收快、不受运动影响；易被患者接受，便于操作。 ②双侧大腿前外侧上1∕3。此处皮下组织较厚，痛觉敏感度较低，远离大血管和神经，相对大腿其它部位较为安全。 ③双侧臀部外上侧。 ④上臂外侧中1/3。 不同注射部位药液吸收速度不同，依次为腹部＞上臂＞大腿＞臀部。 推荐意见1：对非妊娠期成年患者，无论单次注射或长期注射，抗凝剂注射部位优选腹壁。注射部位是，上起自左右肋缘下1cm，下至耻骨联合上1cm，左右至脐周10cm，避开脐周2cm以内。 推荐意见2：特殊人群注射部位选择，如对儿童患者，适宜选择臀部或大腿，对妊娠晚期（妊娠28周至临产前48小时）患者选择腹壁注射时，经B超测定双侧前上侧腹部、前下侧腹部、中上侧腹部、中下
患者血小板下降，居然还要抗凝？
患者血小板下降，居然还要抗凝？ 这是为何呢？一起来揭秘其中缘由。 作者 | 英硕 来源 | 医学界心血管频道 在探讨这个话题之前，我先和大家共同分享一个病例： 患者54岁男性，主因“间断心前区疼痛1月”入院。入院前1月多于劳累后或活动量增加后出现心前区疼痛，伴出汗及左上肢放射痛，休息后约10分钟症状可缓解，未正规诊治。 近1周来患者自觉上述症状较前加重，持续时间较前延长，遂至我院就诊，查心电图示“前壁导联ST段压低0.05-0.1 mv”，查心肌酶和肌钙蛋白未见异常，以“劳力恶化型心绞痛”收入院。 入院相关检查未见明显异常（其中血小板180*10^9/L）。治疗方案依照急性冠脉综合征（ACS）指南予双联抗血小板治疗，追问患者既往史考虑出血风险低，于是采用阿司匹林+替格瑞洛方案（负荷量：阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg，维持量：阿司匹林100 mg+
替格瑞洛90 mg bid）。 3天后复查血常规较入院无明显变化，当天行冠脉造影检查示前降支近端狭窄90%，于病变处植入支架1枚，术后加用低分子肝素抗凝治疗，7天后再次复查血常规，血小板为90*10^9/L，血红蛋白并未下降。 请示主任后，让立即停用低分子肝素，使用其他非肝素类抗凝药，这是为何呢？且看下文如何一步步揭晓。 1 血小板减少的常见原因有哪些？ 表1 血小板减少的常见原因 纵览上表，多数导致血小板减少的病因，通常会伴随出血风险增加，而为何主任却让这一患者使用其他抗凝药呢？这就需要引出另一个概念——肝素诱导的血小板减少症（HIT）。 2 肝素诱导的血小板减少症 表2 HIT分型和临床特点
下面先通过一张简易图介绍一下HIT形成的过程（图1） 图1：HIT形成简化图
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识 本共识涵盖流行病学、相关危险因素、病理生理机制、临床表现、HIT的诊断、HIT的治疗、特殊临床情况处理等内容，期望本《共识》中所提出的指导性建议，有助于提升中国心血管及其他相关学科医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范，本文仅就相关重要图表进行阐述。
（二）实验室检查 1.血小板计数 血小板计数减少是识别疑似HIT患者重要的标志事件，多数情况下医生是基于血小板计数减少考虑HIT可能性的，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中，应复查血常规，及时观察血红蛋白含量（评估出血风险）和血小板数量（评估HIT风险）的变化。 患者接受肝素治疗时，不同HIT危险程度决定了血小板计数的监测频率。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险＞1.0%的患者，国外指南建议在用药4~14d内，至少每隔2~3d进行血小板数量监测；如已发现血小板下降，应增加监测密度至1~2次/d。对接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险＜1.0%的患者，不建议进行多次血小板数量监测。 对于静脉推注肝素后发生急性全身反应(如发热、寒战)和循环、呼吸系统症状（如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停）的患者，强烈提示急性HIT风险，应立即开始血小板计数监测。 对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者，当血小板数量降低至基线值的50%或更低时应属于疑似HIT患者；对于心脏外科手术后患者，基线血小板数量应以术后最高点为准，此后血小板数量降低至基线值的50%或更低时，应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估，以确定是否需要进行HIT抗体检测。
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文)
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文) 前言 肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocytopenia，HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡[1,2]。 HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。HIT Ⅰ型为良性过程，发生率为10%～20%，通常发生在使用肝素后的1～2 d，血小板计数可轻度降低，一般不低于100×109/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别(详见下文鉴别诊断)。HIT Ⅱ型为免疫相关性，其主要特征是血小板计数显著降低、伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20%～30%[3,4]。除非特别说明，目前文献中、临床上和本共识所指的HIT是HIT Ⅱ型。 为更好地规范HIT患者的诊断和治疗，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员组织国内专家，成立《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》(2017)(简称《共识》)编写委员会，在参考国际相关指南、共识以及相关研究文献的基础上，结合中国HIT的防治现状，撰写了本《共识》。期望本《共识》中所提出的指导性建议，有助于提升中国心血管及
其他相关学科医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。 本共识为国内首部。考虑到我国HIT流行情况不详，相关研究不多，临床报道比较有限，本共识所有建议均基于国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见，并经专家组充分讨论形成。 流行病学 由于诊断手段不足，HIT的确切发生率尚不清楚，美国胸科医师学会(ACCP)《抗栓治疗和血栓预防指南》第9版(ACCP 9)汇总的数据为<0.1%～5.0%(表1)。研究结果表明，在肝素暴露人群中，HIT混合抗体阳性率可达20%以上，但临床HIT实际发病率很低。国内目前尚无关于HIT发病率的流行病学资料，2006至2016年间在国内期刊上发表的57篇相关文献多为个案报道，以普通肝素(unfractionated heparin，UFH)诱发的HIT为主，少数为低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，其中仅有少数进行了HIT混合抗体检测，全部患者均未经确认性试验(如5-羟色胺释放试验或IgG特异性抗体检测)验证。 表1 不同类型患者和肝素暴露情况下HIT发生率[1]