胡承-part1 糖尿病个体化治疗-单基因糖尿病

受体，而患儿可有神经精神发育异常，故多采用该药
15
The Lilly Jaffe Story
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针对KCNJ11靶向药物—磺脲类降糖药
磺脲类药物 关闭KATP通 道
N=38
膜去极化
Ca2+内流
胰岛素分泌
胰岛素
磺脲类药物
• 对于KCNJ11突变携带者，磺脲类药物控制血糖效果优于胰岛素
Pearson et al NEJM, 2006
糖尿病的个体化治疗
贾伟平
上海市糖尿病研究所
上海市糖尿病重点实验室 上海市糖尿病临床医学中心 上海交通大学附属第六人民医院
2017年6月28日
1
中国的糖尿病流行趋势
million 200 Rank Country/territory 2015 Number of people with diabetes 150 100 50 0
inherited diabetes and deafness，MIDD）
32
线粒体 DNA 3243 突变
A. 野生线粒体tRNA Leu(UUR)的三叶草样结构 修饰情况
3‘ A CCA末端 C （A末端与亮氨酰基相接） C A C A A U U Tψ环 C U 1 U U mA U C U C C A A G A G G T ψ C m5 C U A C A U U U C A A A A G
Cyt b
脯氨酸
谷氨酸 异亮氨酸 甲硫氨酸 谷氨酰胺 ND 6
ND2
色氨酸
丙氨酸 天冬酰胺 半胱氨酸 酪氨 酸
OL
氧化磷酸化酶亚单位基因 12S和16S rRNA基因 各种氨基酸tRNA基因
ND5
环状双链超螺旋结构 共16569bp，由H链和 C链组成 13个ox-phos编码基因 22个tRNA和2个rRNA 基因 1个非编码区控制区
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MODY的历史
1960年美国Fajans及Conn 报道了一组在非肥胖青少年 中起病的糖尿病者，临床变 现与青少年起病的糖尿病不 1975年Fajans及Tattersal联
合报道了26个呈常染色体显
性遗传的此种临床类型的糖 尿病家系，并将其命名为青 少年的成人起病型糖尿病 （300余人的大家系）
III-2
A 型胰岛素抵抗 小精灵综合征 Rabson-Mendenhall综合征 脂肪萎缩性糖尿病
IPF1 gene (MODY4)
HNF1βgene (MODY5) NeuroD/Beta 2 (MODY6) Mitochondrial DNA
8
其他特殊类型糖尿病 III-8: 伴糖尿病的其他遗传综合征
25
其他MODY亚型的治疗
• MODY1患者对磺脲类药物具有一定的敏感性 • MODY2患者血糖水平仅轻度增高且无症状，很少需要药物 治疗，仅需一年检测一次HbA1c即可
MODY 分型诊断
个体化 治疗
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案例三：一个中国人线粒体基因tRNA Leu(UUR)突变家系
正常人
糖尿病 听力障碍 临床情况不明 先证者 已故
2
问题
1. 什么是糖尿病？ 2. 糖尿病的类型有哪些？
3
糖尿病
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性 疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其 生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时 长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是 眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功 能障碍。
4
糖尿病分型
• 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）——β细胞毁坏，常导 致胰岛素绝对不足。
Pearson ER et al. N Engl J Med 2006
14
NDM的治疗
KATP通道Kir6.2 SUR1亚单位基因突变引起的NDM
磺脲类药物
• 用磺脲类药物可以促使自身胰岛β细胞分泌胰岛素， 因而可停用外源胰岛素，仅单用磺脲类药物就能充分 控制血糖水平 • 多使用格列本脲，因为其不但作用于胰岛β细胞的 SUR1受体，亦作用于胰外骨骼肌 神经元的SUR2
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案例二：糖尿病家系
• 男性患儿，15岁发病，3年病程， 家系中共4 名糖尿病患者， 患者父亲（II3） 患有妊娠糖尿病 • 患者表现为空腹血糖或餐后血糖轻度升高，但均未规律使用 口服降糖药或胰岛素治疗，体重轻 祖父（I1）均为糖尿病，患者姑姑（II2）
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
1 1 2
1
2
3
4 2
19
MODY
HNF-4α GCK HNF-1α IPF-1 HNF-1β NEUROD-1 KLF11 CEL PAX4
20q 7p15-p13 12q24.2 13q12.1 17q12 2q 2p25 9q34.3 7q32
MODY10
MODY11 MODY12 MODY13
INS
BLK ABCC8 KCNJ11
1 2 3
China India United states of America
109.6 million (99.6~133.4)
69.2 million (56.2~84.8) 29.3 million (27.6~30.9)
2015
2040
International Diabetes Federation's 7th edition of the Diabetes Atlas
MODY3的治疗
磺脲类治疗MODY3的机制
• HNF-1α 与涉 葡萄糖摄取、糖酵解 线粒体代谢的一些基因的表达
有关， HNF-1α 基因突变使得葡萄糖转运子2、丙酮酸激酶和胰岛素 基因转录水平下降，并影响线粒体代谢 • 磺脲类药物则通过与β 细胞ATP依赖性钾离子通道SUR1亚单位结合， 是在这些缺陷的下游发挥作用，因此MODY3患者中磺脲类降糖药可 绕过HNF-1α 功能减退所致的主要缺陷而改善胰岛β细胞功能
亮氨酸(CUN) 丝氨酸(AGY) 组氨酸
COX1
丝氨酸（UCN） ND4
天冬氨酸 ND4L COX2 赖氨酸 A8 ND3 甘氨酸 A6 COX3
精氨酸
DiMauro S, et al. N Eng J Med, 2003, 348: 2656-2668.
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线粒体结构及其功能特点
真核细胞的一个重要细胞器 细胞内供能站，换能中心， 供生命活动 的80%能量 代谢率高的组织细胞内数目多 心肌、肝脏 胰岛β细胞等多 肝脏约2000多，精子细胞约25个 分布多集中于需能高的部位
K+
Ca2+
K+
KATP Channel K+
Ca2+
Voltage-gated Ca2+ channel
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KCNJ11 突变导致糖尿病的机制
Pearson ER et al. N Engl J Med 2006
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KCNJ11 突变导致糖尿病的机制
• 磺脲类药物是否可以用于治疗KCNJ11突变者
III-8 III-1 III-2 II I III-7 IV III-4 III-3 III-5 III-6
环境因素
胰岛素分泌
/或作用不足
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其他特殊类型糖尿病 III-1及III-2: β-细胞功能的遗传缺陷及胰岛素作用的遗传缺陷
III-1
HNF4αgene (MODY1) Glucokinase gene (MODY2) HNF1αgene (MODY3)
同，磺脲类或饮食即可控制
1974年英国Tattersal等报 道三个此种类型糖尿病者 的家系调查结果，之处患 者家族中有多发糖尿病者， 糖尿病传递符合孟德尔常 染色体显性遗传规律
20世纪90年代，MODY 的分子病因机制逐渐明确
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MODY与2型糖尿病的临床特点比较
临床特征
MODY
2型糖尿病
发病年龄
+
+
-
+
-
+
+
+
-
+
+
-
tRNALeu(UUR)A3243G突变检测结果标示于各家系成员下，“+”为突变阳性，“- “为突变阴性
Xiang KS, et al. Chinese Med J, 1997, 110: 372-378.
27
mt3243 突变DNA序列测定
3243
正常序列
突变杂合子
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线粒体超微结构模式图
Down综合征 Turner综合征 Klinefeter综合征
Huntington舞蹈病 Laurence-Moon-Beidel综合征 强直性肌营养不良
Wolfram综合征
Friedrich共济失调
卟啉病
Prader-Willi综合征及其他
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案例一：The Lilly Jaffe Story
• 出生后1个月被诊断为T1D，无酮症 • 早期胰岛素短期治疗，后改为胰岛素强化治疗（胰岛素泵） • 期间发生两次低血糖性昏迷 • 6.5岁时进行基因诊断，发现KCNJ11基因新突变R201C
2型糖尿病（85~90%）
•
妊娠糖尿病
其他特殊类型
1型糖尿病
•
5
其它特殊类型
β细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用的遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 药物或化学性 感染 免疫介导的罕见类型 伴糖尿病的其他遗传综合征
6
糖尿病分型及病因机制的关系
伴糖尿病的遗传综合征 β细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫中介型 妊娠糖尿病 内分泌腺病 胰外分泌病 药物 遗传因素 感染
MODY——青少年的成年起病型糖尿病 (maturity-onset diabetes of the young) • 发病年龄小于25岁 • 体重轻，BMI通常小于24kg/m2 • 确诊后至少2年内不需用胰岛素 • 询问家族史后可知，通常有三代或三代以上糖尿病 家族遗传史，糖尿病在家系中的传递符合常染色体 显性遗传规律
•
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）——胰岛素 抵抗和（或）胰岛素分泌障碍。
妊娠糖尿病——指在妊娠期发现 的糖尿病，多数患者于分娩后可 恢复正常，近30%以下患者于510年随访中转变为糖尿病。 特殊类型糖尿病——单基因糖尿 病；内分泌疾病如肢端肥大症， 库欣综合征等；感染，药物或化 学品所致糖尿病等。
11p15.5
8p23-p22 11p15.1 11p15.5
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MODY3的治疗
HNF-1α 基因突变者对磺脲类药物 降血糖作用具有超敏感性
• MODY3患者对格列齐特的敏感 性是对二甲双胍的5.2倍 • 突变者的格列齐特降低空腹血糖 作用是2型糖尿病者的3.9倍
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Pearson ER et al. Lancet 2003
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其他病因
• 永久性新生儿糖尿病 葡萄糖激酶(GCK) 基因突变 胰岛素(INS) 基因突变 真核细胞翻译始动因子2-α激酶3 (EIF2AK3) 基因突变 胰腺转录因子1 α(PTF1A) 基因突变 GLI相似蛋白3 (GLIS3) 基因突变 胰岛素启动子-1(IPF-1)基因突变 肝细胞核因子-1β (HNF-1 β) 基因突变 头盒P3 (FOXP3) 基因突变 • 暂时性新生儿糖尿病 染色体6q24区印迹异常
线粒体(mitochondrion) 是一种存在于大多数细胞中的由两层 膜包被的细胞器，是细胞中制造能量的结构，是细胞进行有氧呼吸 的主要场所
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线粒体DNA上的基因分布及排列
OH
缬氨酸
16S 亮氨酸(UUR) NDI
苯丙氨酸 12S
D-环区 苏氨酸
外环为重链，内环为轻链 OH：重链转录起始点；OL：轻链转录起始点
儿童，青春期 成年（通常40－60岁） 或青年（通常<25岁） 肥胖者可青春期发病
非肥胖 通常没有 胰岛素分泌缺陷 通常有肥胖 通常有 胰岛素分泌缺陷及/或胰岛素抵抗
体态 代谢综合征 病理生理
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MODY分型
MODY亚型 突变基因 基因位置
MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 MODY7 MODY8 MODY9
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线粒体基因突变糖尿病的发现
• 1992年，van den Ouweland 大段缺失引起的仅呈糖尿病 Ballinger等分别报道 线粒体 DNA 耳聋家系
由于tRNA tRNALeu(UUR)基因突变
• 提示线粒体基因突变糖尿病可能隐匿于群体糖尿病 患者中 • 被称为母系遗传糖尿病伴耳聋（maternally
• 胰岛β细胞钾ATP通道Kir6.2 (KCNJ11) 亚单位基因突变 • 胰岛β细胞钾ATP通道磺脲受体 (SUR1) 亚单位基因突变
Insulin
Glucose G-6-P
TCA
Insulin secretion granule
ห้องสมุดไป่ตู้K+
Voltage-gated K+ channel
ATP/ADP
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新生儿糖尿病
NDM——新生儿糖尿病 (Neonatal diabetes mellitus) • 是指足月产儿在产后6个月内出现的糖尿病 • 分为两种类型： 暂时性新生儿糖尿病 永久性新生儿糖尿病 • 两者各占一半，前者在新生儿期后糖尿病会
缓解或消失，后者出现后永久存在
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NDM的遗传病因机制