中药大品种二次开发的安全性关注及再评价意义_高月
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冷，心音低弱，心律不齐，血压下降或升高，特别是各种类型 心律失常及传导阻滞为最常见。引起上述心血管系统损害 的中药大品种主要常见六神丸等； 少见于藿香正气水、蝮蛇 抗栓酶、红花油、小活络丹、大活络丹等［25］。 2. 6 造血系统毒性 中药引起造血系统损害主要表现为白 细胞减少、血小板减少，全身皮肤出现紫癜及牙龈出血、骨髓 抑制、再生障碍性贫血等。主要引起上述造血系统损害的中 药大品种有丹参舒心片、牛黄解毒片、六神丸、喉症丸、云南 白药、十滴水、感冒清和感冒冲剂等［24］。 3 中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节 3. 1 偏重定性描述，缺乏客观定量 现在已上市的许多名 优大品种由于历史原因，未进行与国际接轨的中药 GLP 规范 性评价，当时也未建立符合中药复方特点的中药安全性评价 的技术体系、研究方法和评价标准。中药新药在非临床安全 性研究方面，一般仅要求向国家食品药品监督管理局递交急 性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料，指标选择主要集中 在组织形态学指标和生物化学指标等方面，偏重于定性的毒 性评价和病理描述，导致中药的安全性缺乏规范可靠的科学 数据，使得在诸多中药安全性事件面前缺乏基础数据支撑， 没有应对策略 和 办 法 而 陷 入 被 动 局 面。此 外，中 药 有 毒、无 毒的记载及毒力强弱的分级缺乏客观的判断标准及实验数 据，导致有毒中药风险评估不够系统。 3. 2 重在分离解析，缺乏整合还原 中药是各种相对固定 组成的成分相互作用的结果，其发挥药效作用与引起不良反 应的物质基础亦是多种成分综合作用后的结果，相互之间存 在量、毒、效关系。确 定 量、毒、效 最 佳 物 质 组 合 及 三 者 之 间 的最佳组合比例，从而对有毒中药进行现代的配伍和炮制， 保留具有最佳组合的药、毒效物质，充分发挥其治疗作用和 降低不良反应，是最应该高度关注的问题。 3. 3 药效、毒效研究割裂，缺乏多学科协同 由于从事新药 研发中的药效学和安全性研究的群体大多不同，使得中药新 药研究过程中药效学评价和安全性评价沟通脱节，研究者仅 仅分别关注受试品种药物何其效，毒效成分何其毒，忽略了 相互之间及其物质基础之间的关联分析。事实上，系统的安 全性评价研究应充分考虑中药品种的特点，而从中药加工、 炮制、制剂、配伍、辨证、用法、用量等各方面进行。 4 中药大品种二次开发的安全性评价思路
基础确定以提高有效性等方面，尚缺乏安全性的系统管理和 评价［2-7］。本文将从导致中药安全性隐患的主要原因、产生中
此外，中药作用具有复杂性和独特性，通过中药本身、机 体、应用、环境等多种因素和影响作用于人体［8］，我国中药复
药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、目前大品种二次 方成药由于时代的原因和条件限制，有的工艺粗糙、剂型落
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的主要靶器官之一。中药引起的肝损害病例占所有药物性肝 损害的 32% 左右。中药致肝毒性损伤机制有脂质代谢异常、 肝细胞损伤、肝脏胆汁生成和排泄异常、肝脏纤维化、肝细胞 稳定性和钙内流变化等。肝功能指标如血浆清蛋白、间接胆 红素、血总胆汁酸、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、羟脯氨酸等与肝 毒性损伤有很强的相关性，可作为中药致肝毒性的一级筛选 指标［13］。复方制剂引起的肝损害以壮骨关节丸、白蚀丸、克银 丸和痔血胶囊等报道居多，其他如地奥心血康胶囊、复方青黛 丸、华陀再造丸、大活络丸、追风透骨丸、天麻丸、复方咳喘散、 消渴丸、消石丹、首乌片等也有报道［14-15］。壮骨关节丸引起肝 损害的发病率较高，平均潜伏期为 46. 8 d，引起肝损害的病理 改变主要是胆汁淤积，其发生机制可能与辨证不当、个体差异 及该药中某些成分的肝毒性相关［16］。壮骨关节丸中引起胆 汁淤积的主要药材是乳香和没药，补骨脂对肝功能也有轻微 影响［17］。 2. 2 肾毒性 引起肾毒性的中药品种主要包括龙胆泻肝 丸、排石冲剂、八 正 散、甘 露 消 毒 丹、橘 核 丸、舒 活 血 丸、玄 珠 狼疮丸、止咳化痰丸等［18］。临床服用龙胆泻肝丸、排石冲剂 等引起肾损害的病例较为多见［19］。通过马兜铃酸中药肾损 害患者的临床观察，提出关木通和广防己毒性作用靶器官首 先累及肾脏和泌尿系统，其毒性特点为慢性蓄积性，肾脏病 理损害过程为急性肾功能损害-肾小管功能损害-肾小管间质 纤维化，尿 β-微球蛋白可以作为肾小管功能早期损害的参考 指标［20］。马兜铃酸肾病是特有的一类主要表现为肾小管间 质损害的肾病，分为 3 型： 急性马铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾 病、肾小管功能障碍马兜铃酸肾病［21］。 2. 3 免疫毒性 免疫毒性多见于中药注射剂，报道最多的有 双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液，其次为血栓通 注射液、脉络宁注射液、鸦胆子油乳注射液、灯盏细辛注射液、 血塞通注射液、莲必治注射液等［22］。某些中药注射剂不良反 应的发生与所含有效成分相关，如双黄连注射液、清开灵注射 液、鱼腥草注射液等品种均含有绿原酸，绿原酸具有半抗原性 质，与人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活性。又如清 开灵注射液中含有黄芩、水牛角等提取物具有致敏作用，由于 中药成分复杂，加之中药注射剂提取工艺等原因，其中可能会 存留某些大分子物质甚至杂质，如蛋白质、淀粉、鞣质、挥发油 等，这些物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产 生相应抗体，从而引起过敏反应［23］。 2. 4 胃肠道毒性 服用中药及中成药后最先出现的不良反 应是胃肠道症状，如恶心、呕吐、食欲减退、腹胀、腹痛、腹泻、 食管炎，严重者可出现胃肠道糜烂、溃疡及呕血、便血等。引 起上述改变的中药制剂常见于鲜竹沥、六神丸、蛤蚧定喘丸、 大活络丹、小 活 络 丹、感 冒 通、感 冒 清、牛 黄 解 毒 片、云 南 白 药、正红花油、土鳖虫、穿琥宁注射液等［24］。 2. 5 心血管系统毒性 中药引起心血管系统损害一般表现 为胸闷、心慌、气短、口唇及四肢末梢发绀，面色苍白、四肢厥
基础上，采用多学科理论和技术，针对已上市中成药药品质量 毒性反应。此外还包括毒性药物使用不当、药材来源混淆或
与临床用药深入研究和探讨完善的过程。目前，针对名优中 误用、炮制不当或未经炮制、用药剂量过大、用药时间过长、
成药的二次开发重在工艺改造、质量标准的提高和有效物质 中药配伍禁忌、中西药配伍禁忌、药不对证等。
化发展一个重要阻力，并对中药新药创制和二次开发过程中
ຫໍສະໝຸດ Baidu
近年来，中药安全性问题事件频频发生，如日本的小柴 的临床前安全性评价提出了新的挑战。
胡汤事件，欧洲的马兜铃事件，新加坡、马来西亚的黄连事件 2 产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官
等； 而国内有关中药不良反应的种种报道使人们对中药的安
文献报道，引 起 不 良 反 应 的 中 药 品 种 主 要 有 壮 骨 关 节
中药为基础的相关产品研发中，提出重点开展疗效确切的传 用中药。
统名优中药二次开发研究，并以物质基础与作用机制相对明 确的现代中药研发 为 重 点［1］。 二 次 开 发 是 指 在 前 期 研 究 的
产生中药安全性问题的因素很多，一方面某些中药所含 有毒成分可引起毒性反应，另一方面组方的配伍不当亦可致
全性产生了怀疑。有 2 种极端观点，一种观点认为中药“纯 丸、雷公藤片、白蚀丸、克银丸、痔血胶囊、六神丸、牛黄解毒
［稿件编号］ 20111114003 ［基金项目］ 国家科技支撑计划项目（ 2007BAI47B00） ； 国家重点基 础研究发展计划（ 973） 项目（ 2012CB518402） ［通 信 作 者］ * 张 伯 礼，中 国 工 程 院 院 士，Tel： （ 022 ） 23051018， E-mail： tjzyxy@ 126. com ［作者简 介］ 高 月，研 究 员，Tel： （ 010 ） 66931312，E-mail： gaoyue @ nic. bmi. ac. cn
开发的薄弱环节和中药大品种二次开发安全性评价的必要性 后、质量不稳定，不能为国际市场接受，尤其在药物安全性研
及意义等方面进行论述，以引起人们对大品种二次开发安全 究方面，由于研究起步晚、基础薄弱，存在许多不规范和不完
性的高度关注。
善的地方。近年来中药安全性事件频发，成为影响中药现代
1 中药安全性问题发生的主要原因
实施与国际接轨的中药 GLP 规范性评价是中药大品种 安全性评价的核心内容和前提。中医药以整体观和辨证论 治为精髓，强调病证结合，方证对应，不应将中药毒性与中医 药体系割裂开来，而应在此框架下考察中药的毒性特点，建 立中药毒性界定及分级的客观评价标准，逐步实现发展创新 中药的毒性理论。同时充分考虑中药大品种综合作用的自 身特点，而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程，并 有利于世人正确评价和客观对待中药的毒性作用。 4. 1 加强毒性中药成分间功效关联研究 中药发挥效应是
［关键词］ 中药大品种； 二次开发； 不良反应； 安全性评价
中医药在某些疾病如慢性、全身性疾病的治疗方面具有 天然、无污染，绝无任何毒副作用”，服用中药是“有病治病，
化学药品不可替代的作用，且具有不良反应发生率低、危害 无病强身”，导致中药的滥用； 另外一种观点则是由于中药的
程度小、作用靶点多、疗效确切等独特优势。目前在开展以 不良反应事件导致“谈中药色变”，对应用中药恐慌，纷纷禁
第 37 卷第 1 期 2012 年 1 月
·专论·
Vol. 37，Issue 1 January，2012
中药大品种二次开发的安全性关注及再评价意义
高月1 ，马增春1 ，张伯礼2*
（ 1. 军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850； 2. 天津中医药大学，天津 300193）
［摘要］ 中药新药研究包括新药创制与二次开发 2 个重要方向，名优中药的二次开发既要重视中医药理论指导，又要发挥 中医药特色和优势。目前名优中药的二次开发重在工艺改造、质量标准控制、有效物质基础探寻和临床定位研究等方面，缺乏安 全性的系统管理和评价，尚未针对中药大品种二次开发的安全性建立相关评价体系。该文从中药大品种安全性问题的产生原 因、产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节、二次开发安全性评价的思路 和必要性等方面进行概述； 同时提出安全性研究既要重视符合 GLP 要求的规范性评价，更应充分考虑中药大品种综合作用的自 身特点，而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程。以期引起人们对名优中成药二次开发安全性研究的高度关注。
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以其所含化学成分为内在物质基础，通过成分的种类和含量 配比关系、作用于机体受体和酶等而达到。在研究中药是否 有毒时，应从整体角度关注药物在体内代谢环境下化学成分 及其变化对毒性表达的影响，在注意单一化学成分的毒性作 用时，更应关注多种成分的群体效应和药物体内的代谢成分 变化和作用对象间的相互关系［26-27］。 4. 2 侧重病理动物模型研究 一些中药可能对生理状态的 机体有毒性作用，而对病理状态的机体没有或仅出现轻微的 毒性作 用。故 同 种 药 物 作 用 于 不 同 机 体，会 产 生 不 同 效 应［28］。在 GLP 规范的安全性评价工作基础上，建立生理和 病理模型，运用现代药理、毒理学研究手段，研究并明确有毒 中药的药效与量及毒效与量的关系，为临床有毒中药安全用 量提供客观依据。 4. 3 重视中药体内过程研究 中药体内过程研究可以发现 全身暴露与毒性发现的内在联系、确定毒性靶器官、评价毒 性原因、建立动物毒性反应与人类可能出现不良反应之间的 相关性，提高临床前安全性评价的可参考价值。药物代谢酶 和转运蛋白是决定药物体内过程的关健因素，它们的抑制或 诱导作用是药物联合应用时产生药动学相互作用的主要机 制，应给予关注。 4. 4 探索中药毒理替代研究 中药临床不良反应主要表现 在肝、肾、心血管、神 经、免 疫、生 殖 等 组 织 部 位，多 发 生 在 用 药时间较长的慢性疾病患者，早期不易被认识和发现。复方 中药制剂在长期毒性试验评价时受给药体积和药物本身限 制，往往不能进 行 特 高 剂 量 的 毒 性 试 验。因 此，建 立 敏 感 的 符合中药作用特点的安全性替代评价模型势在必行。Caco-2 细胞常被用来探讨被肠道吸收和代谢成分的体外模型； 通过 受试物对胚胎干细胞的发育全过程影响的检测，可以对受试 物是否具有胚胎毒性做出正确的判断，提高检测的准确度； 转基因动物也可作为中药毒性特别是致癌毒性研究的必要 模型。肝脏毒性体外评价模型有离体肝脏灌流模型、精密肝 切片模型等； 肾脏毒性体外评价模型有离体肾脏灌流模型、 肾切片模型、原代肾近曲小管细胞模型等； 心脏毒性体外评 价模型有离体心脏灌流模型、全胚胎培养模型、心肌细胞培 养模型等； 神经毒性体外评价模型有全胚胎培养、胚胎脑组 织块培养、全脑再聚集培养、嗜铬细胞瘤细胞系模型等。 4. 5 中药毒代动力学研究 毒代动力学研究的主要目的不 只是获得一些动力学数据，例如毒性成分的血浆浓度、血浆 半衰期、分布和排泄等； 而是将动力学的数据和动物的毒性 反应有机结合起 来 进 行 科 学 分 析，使 剂 量-毒 性 反 应 关 系 实 现量化表达，才能对临床安全使用具有指导意义。 4. 6 引入系统组学技术 面对方剂这样一个复杂系统，如 果仅依照传统方法甚至规范的毒性评价方法去研究，不能得 出正确的方剂药效和毒效关系。需要从系统组学的角度，针 对方剂对机体的作用的全方位，从机体应答的多个层面进行 安全性考察，并通过生物信息学的分析和归纳，得出规律性
丸、龙胆泻 肝 丸、蛇 胆 川 贝 液、速 效 伤 风 胶 囊 和 云 南 白 药 等［9-12］。中药注射剂不良反应排名前 3 位分别是双黄连注 射剂、清开灵注 射 剂、参 麦 注 射 剂。临 床 不 良 反 应 主 要 表 现 在肝、肾、心血管、神 经、免 疫 等 组 织 部 位，其 中 肝、肾 是 中 药 临床不良反应的最主要靶器官，脏器损害多发生在用药时间 较长的慢性疾病患者，早期不易被认识和发现，一经发现多 为不可逆性损伤。 2. 1 肝脏毒性 肝脏是机体最大的器官，是药源性组织损伤
冷，心音低弱，心律不齐，血压下降或升高，特别是各种类型 心律失常及传导阻滞为最常见。引起上述心血管系统损害 的中药大品种主要常见六神丸等； 少见于藿香正气水、蝮蛇 抗栓酶、红花油、小活络丹、大活络丹等［25］。 2. 6 造血系统毒性 中药引起造血系统损害主要表现为白 细胞减少、血小板减少，全身皮肤出现紫癜及牙龈出血、骨髓 抑制、再生障碍性贫血等。主要引起上述造血系统损害的中 药大品种有丹参舒心片、牛黄解毒片、六神丸、喉症丸、云南 白药、十滴水、感冒清和感冒冲剂等［24］。 3 中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节 3. 1 偏重定性描述，缺乏客观定量 现在已上市的许多名 优大品种由于历史原因，未进行与国际接轨的中药 GLP 规范 性评价，当时也未建立符合中药复方特点的中药安全性评价 的技术体系、研究方法和评价标准。中药新药在非临床安全 性研究方面，一般仅要求向国家食品药品监督管理局递交急 性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料，指标选择主要集中 在组织形态学指标和生物化学指标等方面，偏重于定性的毒 性评价和病理描述，导致中药的安全性缺乏规范可靠的科学 数据，使得在诸多中药安全性事件面前缺乏基础数据支撑， 没有应对策略 和 办 法 而 陷 入 被 动 局 面。此 外，中 药 有 毒、无 毒的记载及毒力强弱的分级缺乏客观的判断标准及实验数 据，导致有毒中药风险评估不够系统。 3. 2 重在分离解析，缺乏整合还原 中药是各种相对固定 组成的成分相互作用的结果，其发挥药效作用与引起不良反 应的物质基础亦是多种成分综合作用后的结果，相互之间存 在量、毒、效关系。确 定 量、毒、效 最 佳 物 质 组 合 及 三 者 之 间 的最佳组合比例，从而对有毒中药进行现代的配伍和炮制， 保留具有最佳组合的药、毒效物质，充分发挥其治疗作用和 降低不良反应，是最应该高度关注的问题。 3. 3 药效、毒效研究割裂，缺乏多学科协同 由于从事新药 研发中的药效学和安全性研究的群体大多不同，使得中药新 药研究过程中药效学评价和安全性评价沟通脱节，研究者仅 仅分别关注受试品种药物何其效，毒效成分何其毒，忽略了 相互之间及其物质基础之间的关联分析。事实上，系统的安 全性评价研究应充分考虑中药品种的特点，而从中药加工、 炮制、制剂、配伍、辨证、用法、用量等各方面进行。 4 中药大品种二次开发的安全性评价思路
基础确定以提高有效性等方面，尚缺乏安全性的系统管理和 评价［2-7］。本文将从导致中药安全性隐患的主要原因、产生中
此外，中药作用具有复杂性和独特性，通过中药本身、机 体、应用、环境等多种因素和影响作用于人体［8］，我国中药复
药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、目前大品种二次 方成药由于时代的原因和条件限制，有的工艺粗糙、剂型落
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第 37 卷第 1 期 2012 年 1 月
Vol. 37，Issue 1 January，2012
的主要靶器官之一。中药引起的肝损害病例占所有药物性肝 损害的 32% 左右。中药致肝毒性损伤机制有脂质代谢异常、 肝细胞损伤、肝脏胆汁生成和排泄异常、肝脏纤维化、肝细胞 稳定性和钙内流变化等。肝功能指标如血浆清蛋白、间接胆 红素、血总胆汁酸、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、羟脯氨酸等与肝 毒性损伤有很强的相关性，可作为中药致肝毒性的一级筛选 指标［13］。复方制剂引起的肝损害以壮骨关节丸、白蚀丸、克银 丸和痔血胶囊等报道居多，其他如地奥心血康胶囊、复方青黛 丸、华陀再造丸、大活络丸、追风透骨丸、天麻丸、复方咳喘散、 消渴丸、消石丹、首乌片等也有报道［14-15］。壮骨关节丸引起肝 损害的发病率较高，平均潜伏期为 46. 8 d，引起肝损害的病理 改变主要是胆汁淤积，其发生机制可能与辨证不当、个体差异 及该药中某些成分的肝毒性相关［16］。壮骨关节丸中引起胆 汁淤积的主要药材是乳香和没药，补骨脂对肝功能也有轻微 影响［17］。 2. 2 肾毒性 引起肾毒性的中药品种主要包括龙胆泻肝 丸、排石冲剂、八 正 散、甘 露 消 毒 丹、橘 核 丸、舒 活 血 丸、玄 珠 狼疮丸、止咳化痰丸等［18］。临床服用龙胆泻肝丸、排石冲剂 等引起肾损害的病例较为多见［19］。通过马兜铃酸中药肾损 害患者的临床观察，提出关木通和广防己毒性作用靶器官首 先累及肾脏和泌尿系统，其毒性特点为慢性蓄积性，肾脏病 理损害过程为急性肾功能损害-肾小管功能损害-肾小管间质 纤维化，尿 β-微球蛋白可以作为肾小管功能早期损害的参考 指标［20］。马兜铃酸肾病是特有的一类主要表现为肾小管间 质损害的肾病，分为 3 型： 急性马铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾 病、肾小管功能障碍马兜铃酸肾病［21］。 2. 3 免疫毒性 免疫毒性多见于中药注射剂，报道最多的有 双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液，其次为血栓通 注射液、脉络宁注射液、鸦胆子油乳注射液、灯盏细辛注射液、 血塞通注射液、莲必治注射液等［22］。某些中药注射剂不良反 应的发生与所含有效成分相关，如双黄连注射液、清开灵注射 液、鱼腥草注射液等品种均含有绿原酸，绿原酸具有半抗原性 质，与人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活性。又如清 开灵注射液中含有黄芩、水牛角等提取物具有致敏作用，由于 中药成分复杂，加之中药注射剂提取工艺等原因，其中可能会 存留某些大分子物质甚至杂质，如蛋白质、淀粉、鞣质、挥发油 等，这些物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产 生相应抗体，从而引起过敏反应［23］。 2. 4 胃肠道毒性 服用中药及中成药后最先出现的不良反 应是胃肠道症状，如恶心、呕吐、食欲减退、腹胀、腹痛、腹泻、 食管炎，严重者可出现胃肠道糜烂、溃疡及呕血、便血等。引 起上述改变的中药制剂常见于鲜竹沥、六神丸、蛤蚧定喘丸、 大活络丹、小 活 络 丹、感 冒 通、感 冒 清、牛 黄 解 毒 片、云 南 白 药、正红花油、土鳖虫、穿琥宁注射液等［24］。 2. 5 心血管系统毒性 中药引起心血管系统损害一般表现 为胸闷、心慌、气短、口唇及四肢末梢发绀，面色苍白、四肢厥
基础上，采用多学科理论和技术，针对已上市中成药药品质量 毒性反应。此外还包括毒性药物使用不当、药材来源混淆或
与临床用药深入研究和探讨完善的过程。目前，针对名优中 误用、炮制不当或未经炮制、用药剂量过大、用药时间过长、
成药的二次开发重在工艺改造、质量标准的提高和有效物质 中药配伍禁忌、中西药配伍禁忌、药不对证等。
化发展一个重要阻力，并对中药新药创制和二次开发过程中
ຫໍສະໝຸດ Baidu
近年来，中药安全性问题事件频频发生，如日本的小柴 的临床前安全性评价提出了新的挑战。
胡汤事件，欧洲的马兜铃事件，新加坡、马来西亚的黄连事件 2 产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官
等； 而国内有关中药不良反应的种种报道使人们对中药的安
文献报道，引 起 不 良 反 应 的 中 药 品 种 主 要 有 壮 骨 关 节
中药为基础的相关产品研发中，提出重点开展疗效确切的传 用中药。
统名优中药二次开发研究，并以物质基础与作用机制相对明 确的现代中药研发 为 重 点［1］。 二 次 开 发 是 指 在 前 期 研 究 的
产生中药安全性问题的因素很多，一方面某些中药所含 有毒成分可引起毒性反应，另一方面组方的配伍不当亦可致
全性产生了怀疑。有 2 种极端观点，一种观点认为中药“纯 丸、雷公藤片、白蚀丸、克银丸、痔血胶囊、六神丸、牛黄解毒
［稿件编号］ 20111114003 ［基金项目］ 国家科技支撑计划项目（ 2007BAI47B00） ； 国家重点基 础研究发展计划（ 973） 项目（ 2012CB518402） ［通 信 作 者］ * 张 伯 礼，中 国 工 程 院 院 士，Tel： （ 022 ） 23051018， E-mail： tjzyxy@ 126. com ［作者简 介］ 高 月，研 究 员，Tel： （ 010 ） 66931312，E-mail： gaoyue @ nic. bmi. ac. cn
开发的薄弱环节和中药大品种二次开发安全性评价的必要性 后、质量不稳定，不能为国际市场接受，尤其在药物安全性研
及意义等方面进行论述，以引起人们对大品种二次开发安全 究方面，由于研究起步晚、基础薄弱，存在许多不规范和不完
性的高度关注。
善的地方。近年来中药安全性事件频发，成为影响中药现代
1 中药安全性问题发生的主要原因
实施与国际接轨的中药 GLP 规范性评价是中药大品种 安全性评价的核心内容和前提。中医药以整体观和辨证论 治为精髓，强调病证结合，方证对应，不应将中药毒性与中医 药体系割裂开来，而应在此框架下考察中药的毒性特点，建 立中药毒性界定及分级的客观评价标准，逐步实现发展创新 中药的毒性理论。同时充分考虑中药大品种综合作用的自 身特点，而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程，并 有利于世人正确评价和客观对待中药的毒性作用。 4. 1 加强毒性中药成分间功效关联研究 中药发挥效应是
［关键词］ 中药大品种； 二次开发； 不良反应； 安全性评价
中医药在某些疾病如慢性、全身性疾病的治疗方面具有 天然、无污染，绝无任何毒副作用”，服用中药是“有病治病，
化学药品不可替代的作用，且具有不良反应发生率低、危害 无病强身”，导致中药的滥用； 另外一种观点则是由于中药的
程度小、作用靶点多、疗效确切等独特优势。目前在开展以 不良反应事件导致“谈中药色变”，对应用中药恐慌，纷纷禁
第 37 卷第 1 期 2012 年 1 月
·专论·
Vol. 37，Issue 1 January，2012
中药大品种二次开发的安全性关注及再评价意义
高月1 ，马增春1 ，张伯礼2*
（ 1. 军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850； 2. 天津中医药大学，天津 300193）
［摘要］ 中药新药研究包括新药创制与二次开发 2 个重要方向，名优中药的二次开发既要重视中医药理论指导，又要发挥 中医药特色和优势。目前名优中药的二次开发重在工艺改造、质量标准控制、有效物质基础探寻和临床定位研究等方面，缺乏安 全性的系统管理和评价，尚未针对中药大品种二次开发的安全性建立相关评价体系。该文从中药大品种安全性问题的产生原 因、产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节、二次开发安全性评价的思路 和必要性等方面进行概述； 同时提出安全性研究既要重视符合 GLP 要求的规范性评价，更应充分考虑中药大品种综合作用的自 身特点，而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程。以期引起人们对名优中成药二次开发安全性研究的高度关注。
第 37 卷第 1 期 2012 年 1 月
Vol. 37，Issue 1 January，2012
以其所含化学成分为内在物质基础，通过成分的种类和含量 配比关系、作用于机体受体和酶等而达到。在研究中药是否 有毒时，应从整体角度关注药物在体内代谢环境下化学成分 及其变化对毒性表达的影响，在注意单一化学成分的毒性作 用时，更应关注多种成分的群体效应和药物体内的代谢成分 变化和作用对象间的相互关系［26-27］。 4. 2 侧重病理动物模型研究 一些中药可能对生理状态的 机体有毒性作用，而对病理状态的机体没有或仅出现轻微的 毒性作 用。故 同 种 药 物 作 用 于 不 同 机 体，会 产 生 不 同 效 应［28］。在 GLP 规范的安全性评价工作基础上，建立生理和 病理模型，运用现代药理、毒理学研究手段，研究并明确有毒 中药的药效与量及毒效与量的关系，为临床有毒中药安全用 量提供客观依据。 4. 3 重视中药体内过程研究 中药体内过程研究可以发现 全身暴露与毒性发现的内在联系、确定毒性靶器官、评价毒 性原因、建立动物毒性反应与人类可能出现不良反应之间的 相关性，提高临床前安全性评价的可参考价值。药物代谢酶 和转运蛋白是决定药物体内过程的关健因素，它们的抑制或 诱导作用是药物联合应用时产生药动学相互作用的主要机 制，应给予关注。 4. 4 探索中药毒理替代研究 中药临床不良反应主要表现 在肝、肾、心血管、神 经、免 疫、生 殖 等 组 织 部 位，多 发 生 在 用 药时间较长的慢性疾病患者，早期不易被认识和发现。复方 中药制剂在长期毒性试验评价时受给药体积和药物本身限 制，往往不能进 行 特 高 剂 量 的 毒 性 试 验。因 此，建 立 敏 感 的 符合中药作用特点的安全性替代评价模型势在必行。Caco-2 细胞常被用来探讨被肠道吸收和代谢成分的体外模型； 通过 受试物对胚胎干细胞的发育全过程影响的检测，可以对受试 物是否具有胚胎毒性做出正确的判断，提高检测的准确度； 转基因动物也可作为中药毒性特别是致癌毒性研究的必要 模型。肝脏毒性体外评价模型有离体肝脏灌流模型、精密肝 切片模型等； 肾脏毒性体外评价模型有离体肾脏灌流模型、 肾切片模型、原代肾近曲小管细胞模型等； 心脏毒性体外评 价模型有离体心脏灌流模型、全胚胎培养模型、心肌细胞培 养模型等； 神经毒性体外评价模型有全胚胎培养、胚胎脑组 织块培养、全脑再聚集培养、嗜铬细胞瘤细胞系模型等。 4. 5 中药毒代动力学研究 毒代动力学研究的主要目的不 只是获得一些动力学数据，例如毒性成分的血浆浓度、血浆 半衰期、分布和排泄等； 而是将动力学的数据和动物的毒性 反应有机结合起 来 进 行 科 学 分 析，使 剂 量-毒 性 反 应 关 系 实 现量化表达，才能对临床安全使用具有指导意义。 4. 6 引入系统组学技术 面对方剂这样一个复杂系统，如 果仅依照传统方法甚至规范的毒性评价方法去研究，不能得 出正确的方剂药效和毒效关系。需要从系统组学的角度，针 对方剂对机体的作用的全方位，从机体应答的多个层面进行 安全性考察，并通过生物信息学的分析和归纳，得出规律性
丸、龙胆泻 肝 丸、蛇 胆 川 贝 液、速 效 伤 风 胶 囊 和 云 南 白 药 等［9-12］。中药注射剂不良反应排名前 3 位分别是双黄连注 射剂、清开灵注 射 剂、参 麦 注 射 剂。临 床 不 良 反 应 主 要 表 现 在肝、肾、心血管、神 经、免 疫 等 组 织 部 位，其 中 肝、肾 是 中 药 临床不良反应的最主要靶器官，脏器损害多发生在用药时间 较长的慢性疾病患者，早期不易被认识和发现，一经发现多 为不可逆性损伤。 2. 1 肝脏毒性 肝脏是机体最大的器官，是药源性组织损伤