医学继续教育血友病及其综合关怀管理

第十五讲血友病及其综合关怀管理

血友病（hemophilia）是一种罕见的出血性疾病，伴随患者终生。血友病患者出血速度不比常人快,但出血时间会比正常人长。血友病的历史可能与人类的历史一样长久，但如果不是因为英国维多利亚女王的后裔，人类对该疾病就可能不会有如此深入的认识。随着科学技术的发展，人们对血友病的不断研究，血友病的发病率和死亡率逐渐降低，关注的重点也转向促进血友病患者的身心健康和生活质量。综合关怀这一概念，已成为血友病患者管理的理念。本文主要针对血友病及其综合关怀管理进行阐述。

1.概述

1.1血友病定义血友病是一种X染色体连锁的先天性出血性疾病，由凝血因子Ⅷ(FⅧ)（A 型血友病）或凝血因子Ⅸ(FⅨ)（B 型血友病）缺乏所致，缺乏是各凝血因子基因突变的结果，其中血友病A最为常见，约占血友病患者总数的80-85%。血友病的社会人群发病率为5~10/10万，婴儿发生率约1/5000，全球约有40万血友病患者。

1.2病因（1）血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ：C缺乏症。FⅧ：C基因位于X染色体长臂末端（Xq28）,当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FⅧ：C，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。FⅨ为一种单链糖蛋白，被Ⅺ

a等激活后参与内源性FⅩ的激活。FⅨ基因位于X染色体长臂末端（Xq26-q）。遗传或突变使之缺陷时，人体不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。（2）遗传规律：血友病A、B均属X连锁隐形遗传性疾病。在所有病例中，多达三分之一者为自发突变所致，之前没有家族病史，约有三分之二的患者家族出血史。其遗传规律见图1.2-1

图1.2-1

1.3临床表现血友病的特征性表型为出血倾向，血友病出血的严重程度通常与凝血因子水平相关。轻型血友病患者在没有外伤或手术时可能不会过量出血。大多数出血发生在体内，在关节或肌肉中（参见表1.3-1-1.3-3 不同部位出血的大约频率）。虽然出血史通常伴随终身，但是有些患有重型血友病的孩子可能直到开始走路或跑步后才有出血症状。有些出血可能危及生命，如：中枢神经系出血、急性腹部出血、急性胃肠道出血、肾出血等，需要立即治疗。

表 1.3‑1 出血严重程度与凝血因子水平之间的关系

严重程度凝血因子水平出血情况

重型< 1 IU/dl (< 0.01

IU/ml) 或< 正常水平关节或肌肉自发性出血，

大部分情况下没有明确的

的1% 止血问题

中型1-5 IU/dl (0.01-0.05

IU/ml) 或正常水平的

1%-5% 偶尔出现自发性出血；轻微外伤或手术时出血时间延长

轻型5-40 IU/dl (0.05-

0.40 IU/ml) 或正常水

平的5%-<40% 外伤或手术后严重出血，自发性出血罕见

表 1.3‑2 血友病出血部位

表 1.3‑3 不同部位出血的大约频率

1.4实验室检查血小板数量、出血时间（BT）、凝血酶原时间（PT）、部分活化的凝血酶原时间（APTT）等指标可用于筛查怀疑有出血性疾病的患者，见表1.4-1筛查试验；依靠凝血因子检测明确诊断以证实 FVIII 或 FIX 的缺乏；通过凝血活酶生成试验（TGT）纠正试验，可确定两种血友病的诊断与鉴别诊断，见表1.4-2血友病的凝血活酶生成试验结果。

表1.4-1筛查试验

可能的诊断凝血酶

原时间

(PT) 部分活化的

凝血酶原时

间 (APTT)

出血时间

(BT)

血小板数

量

正常正常正常正常正常血友病A或B 正常延长正常正常

血管性血友病(VWD) 正常正常或延长正常或延

长

正常或减

少

血小板缺陷正常正常正常或延

长正常或减少

表1.4-2血友病的凝血活酶生成试验结果

血浆种类血友病A 血友病B

患者血浆延长延长

患者血浆+正常血清不能纠正纠正

纠正不能纠正

患者血浆+钡吸附正

常血浆

1.5并发症

1.5.1骨骼肌肉并发症：滑膜炎、慢性血友病性关节病、假肿瘤、骨折

1.5.2抑制物：产生中和凝血因子的IgG抗体。如果患者对凝血因子无临床反应，应该怀疑其体内存在新的抑制物，特别是该患者过去曾出现过反应。在这种情况下，对输注的凝血因子，期待的回收率和半衰期会显著降低。与轻型或中型血友病患者相比，重型血友病患者中存在抑制物的情况更为常见。大约有20-30%的重型血友病A患者和5-10%的中型或轻型血友病A患者会产生抑制物状态。血友病B患者中出现抑制物的比例较小，仅为不到5%。低反应性抑制物是指抑制物水平持续< 5 BU/ml,而抑制物水平≥ 5 BU/ml即为高反应性抑制物。

1.5.3血液传播性感染及其它与感染有关的并发症：感染HIV、HBV

1.6治疗方法

1.6.1替代疗法目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，

即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有凝血因子浓缩物（FⅧ浓缩物、FⅨ浓缩物）、其他血浆制品（新鲜冰冻血浆、冷沉淀）

1.6.2药物治疗去氨加压素、抗纤溶药物（氨甲环酸、氨基己酸）、达那唑、糖皮质激素等。

1.6.3外科治疗在补充足量FⅧ：C或FⅨ的前提下，行关节成型或人工关节置换术等。

1.6.4预防治疗血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防治出血的重要措施，同时，针对重型血友病患者，定期补充凝血因子，使凝血因子维持在较高的水平，也可以有效防治血友病患者出血事件的发生。

2.综合关怀血友病虽然是一种罕见的疾病，但是诊断和治疗起来却很复杂。对这类患者特别是重型患者的最佳管理，需要的不仅是治疗和预防急性出血，更要提高健康水平和生活质量。综合关怀可以促进身心健康，提高生活质量，降低发病率和死亡率。综合关怀旨在：出血的预防；关节和肌肉损伤以及其他出血后遗症的长期管理；治疗引起的并发症；避免产生抑制物或产生抑制物后的管理；管理因为长期输注血液制品而引起病毒感染。

2.1综合关怀团队世界血友病联盟（the World Federation of Hemophilia，WFH）推荐一个多学科医学专业团队为血友病患者提供综合关怀(comprehensive care)，综