白细胞减少和粒细胞缺乏症

白细胞减少和粒细胞缺乏症

第八章骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)是一组异质性疾病，起源于造血干细胞，以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。任何年龄男、女均可发病，约80%患者大于60岁。

【病因和发病机制】

原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。

通过G6PD同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。部分MDS患者可发现有原癌基因突变（如Nγαs基因突变）或染色体异常（如+8、-7），这些基因的异常可能也参与MDS 的发生和发展。MDS终未细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶也较正常低下。

【分型及临床表现】

FAB协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血(refractoryanemia，RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAwithringedsideroblasts，RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAwithexcessblasts，RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEBintransformation，RAEB-t)、慢性粒-单核细胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia，CMML)，MDS的分型见表6-8-1。

WHO提出了新的MDS分型标准，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病(AML)，并将CMML归为MDS/MPD（骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB;并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常(refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia，RCMD)，将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类(u-MDS)。目前临床MDS分型中平行使用着FAB和WHO标准，见表6-8-1。

几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60%的MDS患者有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS患者容易发生感染，约有20%的MDS死于感染。40%～60%的MDS患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。

RA和RAS患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期3～6年，

白血病转化率约5%～15%。RAEB和RAEB-t多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴有脾肿大，病情进展快，中位生存时间分别为12个月、5个月，白血病转化率高达40%、60%。

CMML以贫血为主，可有感染和出血，脾肿大常见，中位生存期约20个月，约30%转变为AML。

【实验室检查】

（一）血象和骨髓象

500～70%的患者为全血细胞减少。一系减少的少见，多为红细胞减少。骨髓增生度多在活跃以上，1/3～1/2达明显活跃以上，少部分呈增生减低。多数MDS患者出现两系以上病态造血，见表6-8-2。

（二）细胞遗传学改变

40%～70%的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以

+8、一5/5q-、一7/7q↑-、20q↑-最为常见。

（三）病理检查

正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3～5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位(abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP)。

（四）造血祖细胞体外集落培养

MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇／集落比值增高。

【诊断】

根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体外造血祖细胞集落培养的结果，MDS的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但有病态造血不等于就是MDS。MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与以下疾病鉴别：（一）再生障碍性贫血(AA)

常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。

（二）阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)

也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55↑+、CD59↑+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。

（三）巨幼细胞性贫血

MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B↓(12)缺乏所致，补充后可纠正贫血，而

MDS的叶酸、维生素B↓(12)不低，以叶酸、维生素B↓(12)治疗无效。

（四）慢性粒细胞性白血病(CML)

CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。

【治疗】

MDS尚无满意的治疗方法，MDS国际预后积分系统(IPSS)是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危0分;中危-1(Int-1)0．5～1分；中

危-2(Int-2)1.5～2分;高危≥2.5分（表6-8-3）。对于低危或者Int-1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化和生物反应调节剂等治疗，而Int-2级和高危组MDS主要是提高存活，采用AML的联合化疗方案和造血干细胞移植。

(一）支持治疗

对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。

（二）促造血治疗

能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等;造血生长因子，如G-CSF、红细胞生成素(Epo)等。

(三)诱导分化治疗

可使用全反式维A酸和1，25-(OH)↓2-D↓3，少部分患者血象改善。造血生长因子(如GCSF联合Epo)也有诱导分化剂作用。

（四）生物反应调节剂

沙利度胺及其衍生物对5q↑-综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组MDS目前尚有争论。

(五）去甲基化药物

MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响。地西他滨作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14%。

(六）联合化疗

对于脏器功能良好的MDS患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。

（七）异基因造血干细胞移植

这是目前唯一能治愈MDS的疗法。由于MDS多为老年患者，移植相关死亡率偏高，低危患者既往较少移植。近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟，移植能用于更多低危MDS患者。IPSS-Int-2和高危者，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者