2016年第106号 289名单 (仿制药一致性评价品种目录)
6.仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究关键技术要求和常见问题
产品与BE批的一致性。
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（二）药学研究-8.6 稳定性
基本要求： 有处方工艺改变的品种，提交申报资料时至少需提供三批中试规模
及以上批次样品的6个月的加速试验和6个月的长期试验数据。 未改变处方工艺的品种，仅提供三批样品长期稳定性结果。
常见问题： •出现明显的数据变化时应该关注-参比品与仿制品的稳定性对比。 •溶出度下降-稳定性末期的溶出曲线对比研究。 •长期稳定性考察条件25℃±2℃ VS 常温保存10~30℃。 •使用中的稳定性考察（瓶装产品）。
• 申报资料以CTD申报格式为基础，增加了体外评价部分。6
主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
二、药学研究的技术支持性文件
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行） （2016年第120号） 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（ 2016年第61号附件1）\仿制 药参比制剂目录 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）
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（二）药学研究-8.3 生产信息
批量
基本要求： 化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行） 注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样 品批量的一般要求（试行） 常见问题： • 正常生产的产品，建议直接采用生产批次规模的产品申报。 • 作为已上市产品，存在处方工艺变更的产品不建议选择过小的批量。 • 多个亚批次颗粒进行总混,应考虑以亚批颗粒的规模为基础进行放大 可行性的评估。
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究 关键技术要求和常见问题
药审中心 2018年10月
主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
170825总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）颁布时间:20170825为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。
清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。
建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：（一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。
对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会议公开审议，并公开审议结果。
二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。
对国家食品药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委员会讨论后区别情况提出如下指导性意见：（一）可以确认符合参比制剂条件的；（二）存疑的；（三）明显不符合条件的。
对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定并承担相应的责任。
三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。
企业发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，已申报的，应及时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况立案调查。
仿制药一致性评价问答
仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答2016年11月29日公布一、参比制剂类1.原研品种国外已经退市、美国、日本和欧盟尚未明确规定有参比制剂，是否可以推荐国产品种作为参比制剂？答：目前，按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。
2.药检所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？答3.国办发8号文中说，找不到参比制剂的需要进行临床有效性试验，那么是先开展药学研究还是直接进入临床有效性试验？答:药学研究是仿制药一致性评价的基础，对于找不到参比制剂需要开展临床有效性试验的，如不涉及产品处方工艺的变更，可按照申报资料要求补充和完善相关药学研究内容，同时通过备案开展临床有效性试验；如涉及处方工艺的变更，需要按照药品注册管理办法的规定先进行补充申请，批准后再进行临床有效性试验。
4.一个缓释品种在选择参比制剂时，原研已停产，只有一个相同剂型相同规格但释放机理不一样的制剂，那可否作为参比制剂？答: 通常对于相同品名不同释放机理的缓释制剂，情况较为复杂。
对于释放机理不一致的产品,可以用作研究的对象，但能否作为参比制剂还要视具体情况而定。
二、溶出研究类5.开展溶出曲线人员是不是需要资质认证？答:企业应按照GMP对人员的相关要求开展仿制药一致性研究。
6.在溶出仪机械校验指导原则出台前，已经完成部分研究数据，是否可用？还是需要在机械校验之后重做一遍？答:原则上所有溶出测定数据均应在机械校验通过之后获取。
对于机械校验之前的数据是否可用，企业可自行评估可否使用及由此可能带来的风险。
7.溶出方法验证是涉及到的4种介质都要进行线性、回收、耐用性、专属性等方法验证吗？如果做，在某一种介质中溶解性很差，回收和线性还需要做吗？察，可对具体实验结果给予说明。
8.参比制剂溶出曲线稳定性考察中，是考察质量标准中的1种介质还是4种介质都要进行？一次是做12片还是6片？是1批还是3批？是否每个考察点取样都要检测？还是可以只取部分样点检测？答：原则上4种溶出介质中的稳定性均要进行考察。
广东省人民政府办公厅转发国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见的通知
广东省人民政府办公厅转发国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见的通知文章属性•【制定机关】广东省人民政府办公厅•【公布日期】2016.10.09•【字号】粤府办〔2016〕106号•【施行日期】2016.10.09•【效力等级】地方规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文广东省人民政府办公厅转发国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见的通知粤府办〔2016〕106号各地级以上市人民政府，各县（市、区）人民政府，省政府各部门、各直属机构：现将《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）转发给你们，经省人民政府同意，结合我省实际提出以下意见，请一并认真贯彻执行。
一、加强组织领导。
各地、各有关部门要高度重视仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，加强组织领导，全面推动国办发〔2016〕8号文明确的各项工作要求贯彻到位。
省食品药品监管局要加强统筹协调，抓紧制订我省具体方案并组织实施，会同省有关部门及时研究解决推进过程中遇到的重大问题。
省各有关部门要按照职责分工，加强协同配合，形成工作合力。
各地级以上市要结合本地实际，制定具体工作方案，引导药品生产企业积极参与、科学规范开展一致性评价工作。
二、完善配套政策。
省各有关部门要认真落实国办发〔2016〕8号文的各项要求，完善配套支持政策，加强对药品生产企业一致性评价工作的政策指导。
对通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构要优先采购并在临床中优先选用。
同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
对开展一致性评价药品生产企业，在符合有关条件的情况下，积极帮助企业申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
统筹利用好现有财政专项资金，对开展一致性评价工作提供必要的经费支持。
三、加强宣传培训及技术支撑。
省食品药品监管局要加强一致性评价工作的动员、宣传及培训，做好政策解读，引导药品生产企业制订合理科学的工作计划，在规定时限内完成一致性评价。
仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见
附件仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见（征求意见稿）为了进一步推动仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作的开展，现对289 品种的分类情况提出如下指导意见：一、原研进口品种。
无需开展一致性评价，经仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。
二、原研企业在中国境内生产上市的品种（一）上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的, 可列为参比制剂。
由企业在规定时间内，参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》，向食品药品监管总局一致性评价办公室提交相关资料及证明性文件。
一致性评价办公室安排食品药品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）审核并出具意见，需进行研制现场检查、生产现场检查、临床试验核查的，由药审中心提出，食品药品监管总局食品药品审核查验中心具体实施，并反馈给药审中心。
依据药审中心意见，一致性评价办公室提出审批意见，报食品药品监管总局审核发布。
所提交资料不足以证明与原研药品质量和疗效一致的，可补充相关试验研究。
（二）未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按照有关规定开展一致性评价。
三、进口仿制品种。
上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，按照上述第二条第一款规定的程序执行；上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。
四、国内仿制品种。
上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，按照上述第二条第一款规定的程序执行；未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按照有关规定开展一致性评价。
五、改规格、改剂型、改盐基的仿制品种需按照食品药品监管总局发布的相关指导原则开展一致性评价。
（一）改规格品种。
按照《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》（待发布）的要求，对不改变用法、用量、适应症的，且在治疗剂量范围内，药物呈现线性药代动力学特征，以改规格药品和参比制剂以相同剂量给药（单次给药剂量不超过最大给药剂量），进行生物等效性试验；对不满足上述条件的，应参照《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》（待发布，以下简称临床有效性试验一般考虑）的要求，开展临床有效性试验研究。
一致性评价品种选择及评价方式
一致性评价品种选择及评价方式目前国内原研药在大医院药品销售占比高达80%，仿制药质量参差不齐，提高仿制药质量，临床上实现与原研药相互替代，才能够推动药品生产领域的结构性变革。
一致性评价是提升国产仿制药国际竞争力的必由之路。
2016年国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。
一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，企业涉及的一致性品种做还是不做，应该做哪些品种？本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选和评价方式进行探讨。
标签：一致性评价；筛选；评价2012年1月20日，国务院办公厅下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》，提出全面提高仿制药质量，宣布仿制药一致性评价工作开始。
2016年2月国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号），宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。
2016年4月1日发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项进一步提出了评价时限要求。
此后国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。
一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选进行探讨。
1.企业面临的难度大1.1一致性评价品种背景目前首批需要在2018年底完成一致性評价的基本药物口服制剂品种289个，通用名198个，涉及批准文号或注册证号17740个，国内生产企业1817家，进口企业42家。
289种待评价药品中，数量上占据最大份额的为全身用抗菌药17%、精神安定药6%、抗酸及溃疡药5%。
批准文号的品种重复性极高，批文数量少于10的药品数量为113个，其批文总量占总批文数量的2.6%。
同时，批文数大于300的药品数量虽只有17个，但其批文总量已达8980个，占据总批文数量的46.3%。
国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和
国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告【法规类别】药品管理【发文字号】国家食品药品监管总局公告2016年第105号【发布部门】国家食品药品监督管理总局【发布日期】2016.05.25【实施日期】2016.05.25【时效性】现行有效【效力级别】部门规范性文件国家食品药品监管总局公告（2016年第105号）关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》，现予发布。
特此公告。
附件：仿制药质量和疗效一致性评价工作程序国家食品药品监管总局2016年5月25日附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。
一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。
药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。
对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。
参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。
仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（。
推进仿制药一致性评价政策解读
推进仿制药一致性评价提升行业发展水平——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读2015年8月，国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革，其中推进仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称“仿制药一致性评价”）是改革的重点任务之一。
今年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）（以下简称《意见》）正式对外公布，标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。
随后，国家食品药品监管总局出台《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）等一系列文件。
5月26日，总局又发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的公告》（2016年第106号），（以下简称《公告》）对仿制药一致性评价工作进行了部署。
6月21-22日，总局在北京召开了仿制药质量和疗效一致性评价的工作会议，贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见，深入推进药品审评审批制度改革。
开展仿制药一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》提出的重要任务，是国家食品药品监督管理总局自成立以来为保证群众用药安全有效所采取的一项重大举措，将对医药产业健康发展产生深远影响。
也因为此，仿制药一致性评价也是近一段时期以来医药行业内关注度较高的问题。
现就一致性评价有关政策问题进行解读。
一、为什么要开展仿制药一致性评价？对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。
因为过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。
历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。
开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。
我国琥珀酸亚铁片与硫酸亚铁片治疗缺铁性贫血疗效的有效性Meta分析
我国琥珀酸亚铁片与硫酸亚铁片治疗缺铁性贫血疗效的有效性Meta分析陈李平;杨雅清;黄润青;李劲;王丽;李璠【摘要】目的评价硫酸亚铁片与琥珀酸亚铁片治疗缺铁性贫血的临床有效性.方法利用计算机对文献进行检索,所用数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wan Fang Data)和维普数据库(VIP),英文数据库Pubmed和Embase.纳入硫酸亚铁片与琥珀酸亚铁片治疗缺铁性贫血的随机对照试验文献,数据由两名评价员进行分别独立提取纳入文献,并对文献质量进行评价,使用RevMan5.0软件对纳入文献进行统计分析,评价二者临床有效性.结果纳入研究有15篇文献,文章无明显发表偏倚;从随即对照文献的质量评价结果可知,Meta分析稳定、可靠;琥珀酸亚铁组的有效率高于硫酸亚铁组(RR:1.22,95％CI:1.13～1.32:P<0.00001).结论综合分析两种药物治疗缺铁性贫血的临床有效性,表明琥珀酸亚铁片在治疗缺铁性贫血方面较硫酸亚铁片更有效;但在未来研究中应克服相应的方法学缺陷.【期刊名称】《医学信息》【年(卷),期】2019(032)008【总页数】5页(P92-96)【关键词】缺铁性贫血;硫酸亚铁片;琥珀酸亚铁片;有效性;Meta分析【作者】陈李平;杨雅清;黄润青;李劲;王丽;李璠【作者单位】昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室,云南昆明650500;昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室,云南昆明650500;昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室,云南昆明650500;云南白药集团股份有限公司,云南昆明 650500;云南白药集团股份有限公司,云南昆明 650500;昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室,云南昆明 650500【正文语种】中文【中图分类】R714.254缺铁性贫血（iron-deficiency anemia，IDA）是一种常见营养缺血性疾病，主要发病人群有妊娠期妇女、儿童、老人等。
289种药品列入一致性评价目录
289种药品列入一致性评价目录289种药品列入一致性评价目录CFDA今日发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号），指出289种化学药品仿制药口服固体制剂原则上应在2018年底前完成一至性评价。
以下全文：为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），提高仿制药质量,现将有关事项公告如下: 一、评价对象和实施阶段（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。
（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。
二、参比制剂的选择和确定（四）药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号）要求选择参比制剂。
（五）药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（食品药品监管总局公告2016年第99号），将选择的参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。
行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂。
一致性评价办公室主动对参比制剂的备案、推荐和申报信息向社会公开。
食品药品监管总局及时公布推荐和确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。
（六）企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。
三、一致性评价的研究内容（七）在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)
一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂 时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：
（三）在欧盟、美国或日本上市但未在中国境内上市的，经临床研究证实无种族差异的，可使用境外上市申报的生物等效性研 究、药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局提出上市申请；可能存在种族差异的，应开展相应的临床试验。审评通 过的视同通过一致性评价。
（四）上述技术资料，应是用于向欧盟、美国或日本监管部门申请上市的完整研究数据，包括药学研究数据、生物等效性试验 资料等，应符合中国现行技术指导原则要求并需接受国家食品药品监督管理总局现场检查。对提供虚假的证明文件、资料、样品或 者以其他欺骗手段取得药品批准证明文件的，撤销批准证明文件。
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)
国家食品药品监督管理局网站 2017-08-25 21:10
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） 2017年08月25日 发布
为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：
十七、对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研 究报告及生物等效性试验数据，涉及企业生产工艺及其参数等技术秘密的，按照国家食品药品监督管理总局有关规定执行。具体标 准由国家食品药品监督管理总局药品审评中心另行规定。对未通过一致性评价的品种，将在公布不予通过决定的同时说明不予通过 的理由。
仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品(普通
附件仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑（征求意见稿）为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。
改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中普通口服固体制剂改剂型且不改变给药途径药品的评价，包括但不限于本文件中描述的内容。
一、概述普通口服固体制剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和改变药代动力学行为两类。
本文所指的不显著改变药代动力学行为的改变剂型，包括片剂（普通片、吞服给药分散片、咀嚼片等）、胶囊剂（硬胶囊和软胶囊）、干混悬剂和颗粒剂（混悬型）等剂型间的改变，肠溶片剂与肠溶胶囊间改变。
改变药代动力学行为的改变剂型，包括：普通口服固体制剂改为缓控释制剂、普通口服固体制剂与速释制剂间的改变。
二、评价内容（一）改剂型的科学性和合理性从药物的理化性质、生物学性质、临床需要、患者的依从性、药物经济学、与原研剂型参比制剂的优劣比较等方面分析论证改剂型药品的科学性、合理性和必要性。
（二）药学评价与原研剂型参比制剂系统进行对比试验，评价两者的异同与优劣。
改剂型药品质量应与原研剂型参比制剂质量相当。
评价内容主要包括以下几个方面：1.处方筛选与工艺优化：对照原研剂型参比制剂与所改剂型的要求，进行处方筛选、生产工艺优化，包装材料选择与验证。
2.原辅料的控制：2.1分析检测原料药的关键理化特性（如：晶型、不同pH 条件下溶解度、粒度与粒度分布、pKa、logP等）；原料药和辅料的相容性试验及结果。
一致性评价相关法规汇总(更新至20180308)
关于2018年底前须仿制药质量和疗效完成一致性评价品种批准文号信息 总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120 号） 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见 推进仿制药一致性评价提升行业发展水平——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑的意见 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑的意见 仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见的意见 总局办公厅公开征求进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见的意见 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查等指导原则的意见 总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的通告（2017年第18号）
2018年需完成一致性评价的289个品种文号信息 通告附件 征求意见稿 征求意见稿 政策解读 征求意见稿 征求意见稿 政策解答 征求意见稿 征求意见稿 征求意见稿 通告附件 1.仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固 体制剂）评价一般考虑 2.仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固 体制剂）评价一般考虑 3.仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般 考虑 培训资料 名单 名单 通告附件 征求意见稿 名单 名单 1.仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则 2.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则 3.仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则 4.仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则 征求意见稿 征求意见稿 征求意见稿 名单 名单 名单 正式通知已出（2017.8.25） 正式通知已出（2017.9.5） 正式通知已出（2017.5.18） 正式通知已出（2017.4.5） 正式通知已出（2017.2.17） 正式通知已出（2017.2.17） 正式通知已出（2017.2.17） 正式通知已出（2017.2.7）
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价一：背景信息1) 2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。
2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。
否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。
二：认识与建议虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。
公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下：1) 不等不靠、主动研究。
2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。
3) 重视药学研究。
仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。
4) 时间紧迫仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。
5) 逐步开展，分段进行。
仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。
尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。
6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展三：优势与业绩仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。
1) 咨询拥有的优势包括以下几方面：✔建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一；✔合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题；✔集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排；✔18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。
仿制药一致性评价-临床有效性试验一般考虑
仿制药一致性评价-临床有效性试验一般考虑提醒:该文件来源于网络，正式内容请以官方发布版本为准仿制药一致性评价「临床有效性试验」一般考虑(征求意见稿) 一、背景为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国务院)[2015]44号)以及《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发[2016]8号)的精神，食品药品监督管理总局颁布了关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第1 06号)。
公告指出:仿制药一致性评价应合理选用评价方法。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。
总局已颁布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等多个指导原则。
本《仿制药一致性评价-临床有效性试验一般考虑》是上述指导原则的补充文件。
根据总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号)，本文件主要适用于“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。
二、一般原则仿制药一致性评价临床有效性试验应当遵从药物临床试验的一般原则，同时可考虑仿制药背景信息(如国内外临床研究和应用信息)和循证医学证据的情况来决定临床试验的目的，并依此制订后续的临床试验方案和实施。
在完全不能获取国内外任何有价值的循证医学证据的情况下，应参照新药要求进行临床试验设计和实施，评价其疗放和安全性。
以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的获益,风险比。
如有部分循证医学证据信息，应根据国内外已有信息(不包括未披露和涉及知识产权保护的信息)的多寡和认知程度，决定具体的试验目的和试验设计。
除本文件外，仿制药一致性评价临床有效性试验尚应综台参考《药物临床试验的一般考虑》、《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则开展。
仿制药一致性评价生物等效性试验临床有效性解读
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则 …
3
背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药， 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险 时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试 验期间应保证患者病情稳定。
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参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药 品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市 并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的 临床研究数据或生物等效性研究数据。
15
特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的 个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区 间范围。
16
特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体） 长半衰期药物 内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物
20
其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要 求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
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仿制药临床有效性试验一般考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的， 由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床 试验的生物统计指导原则》。
仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格,剂型,盐基药品(口服固体制剂)评价一般考虑
改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。
改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中口服固体制剂改规格药品的评价。
评价工作包括但不限于本文件中描述的内容。
一、概述我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。
药品的规格及用法用量依据上市前临床试验确定，因此增加规格一般应依据原研药说明书的用法用量来确定。
为加强对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函〔2004〕91号），对增加药品规格的补充申请进一步提出严格要求，申请增加的规格不得改变原用法用量或者适用人群。
改规格药品的评价包括药学和临床试验等方面内容。
二、评价内容（一）改规格的科学性和合理性改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。
药品规格的变更应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。
（二）药学评价以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为对照，系统进行药学对比研究，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品，亦应进行对比研究，并对上述制剂质量的异同与优劣进行评价。
仿制药一致性评价与仿制药注册的主要区别
1. 注册申请类型
仿制药注册：化学药品新注册分类3、4类申请；
一致性评价：化学药品补充申请。
2. 指导研究内容的法规文件
仿制药注册：按2016年第80号通告、2018年第82号公告开展研究；
一致性评价：按2016年第120号通告、2018年第82号公告开展研究，此外需注意2016年第106号公告、2017年第100号公告的要求。
一、仿制药一致性评价与仿制药注册的主要区别—— 关注点不同
仿制药注册：
①关注与原研质量与疗效一致性
②关注技术指导原则符合性
③关注仿制药申报的审评要求
仿制药一致性评价：
①关注参比制剂
②关注与一致性评价要求的差距
③关注自身和上游产品的变更
二、仿制药一致性评价与仿制药注册的主要区别—— 程序和工作内容不同
6. 原辅料包材关注点
仿制药注册：关注法规符合性（是否为合法来源直接影响受理和审评）。
一致性评价：除了关注合法来源，更应在开展评价前重视审计和汇总所有的原辅包是否发生了同期或未通知制剂持证商的变更。
另：在146号文发布后，合法来源方面，还需关注这些供应商是否按要求进行登记，登记时，是否所有的信息都和给制剂厂供货的实物一致。
仿制药一致性评价与仿制药注册的主要区别
仿制药一致性评价注册和仿制药注册要求按质量与疗效一致性进行审评审批。
仿制药一致性评价注册，尤其是变更处方工艺的一致性评价，和新报仿制药注册申请，无论是程序、要求、工作开展的关注点都是不同的。
仿制药一致性评价注册，在注册申请的类别上，始终是补充申请；在评价对象上，始终是已批准上市的产品；在审评性质上，始终是对已批准产品的再评价。因此，它和新申报的化学样品仿制药注册申请，是有一定区别的相关工艺、质量、临床技术指导原则开展研究。
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点 20180830 广州
• 9月8日前移交CDE品种于9月 8日开始计时审评时限；
• 9月8日后省局受理并移交CDE 品种以CDE收到之日起计时
20
审评流程
不批准
受
药审中心 组织技术审评
立卷
符合要求
理
审查
45日内立卷
技术 审评
发
4月内
申 请
补
人
CDE审评 120日
合
规
办
有
公
因 核查检查检验
室
立卷后60日内
合 规 办 公 室
受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。
15
立卷审查流程
申报资料总体要求 总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要
求（试行）的通告（2016年第120号）
药审中心 技术评审
不
立卷审查
符 合
45个工作日
要
求
不予批准 并通知申
请人
立卷
检查检验
-16
立卷审查文件
仿制药一致性评价 生物等效性试验技术审评要点
药品审评中心 2018年8月30日 广州
目录 Content
o 政策背景 o 一致性评价工作程序 o BE试验技术审评要点 o 一致性评价最新进展
2
政策背景
国务院药品安全“十二 五”规划，启动仿制药
一致性评价
同品种通过企业>3家,药品集中采购 等不再选用未通过品种
药审中心立卷审查
CDE设立合规办公室
报送一致办
筹划/建立 相关制度/程序 总局视情况抽检进行复核检验 审评中提出有因检查
18
审评流程
பைடு நூலகம்
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。