药物设计的生命科学基础-药物与生物大分子靶点的相互作用

（一）药物与靶点的互补性 锁钥学说 (lock and key hypothesi s)
• 最早解释药物与受体作用的学说是Emil Fisher在19 世纪提出的著名的锁钥学说。
• 该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子犹如要 开启的锁，药物或其配体作为钥匙应精确的与锁匹 配，才能将锁开启，即产生药理效应。
-内酰胺类
(-)
转肽酶 双糖十肽 聚合物
粘肽(构成 细胞壁)
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
2．非共价键的相互作用：
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和 受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较 短时间内持续。
而使转肽酶失活。
RCONH O
S N
+ Enz OH COOH
转肽酶
S RCONH
ON Enz O H
COOH
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽 合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻—— 细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌 体膨胀破裂而死亡。
抑制细菌细胞壁的合成
N-乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸五肽
锁 钥 学说
锁钥学说：
• 认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结 构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物 的结合如同一把钥匙对一把锁一样
镇痛药的构象
HO O
N吗 啡
OH
哌
N
替
啶
O
O
喷 他 佐 辛 HO
N
N
美
沙
O
酮
Morphine类似物的结构特征
+N H
• 平坦的芳环 • 碱性中心
O O
–碱性中心和平坦结构在同一 平面上
H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O H2O H2O H2O
H2O
H2O H2O H2O
H2O H2O
H2O H2O
Receptor nonpolar chain
Drug nopolar chain
H2O H2O H2O
H2O
H2O H2O
H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O
H2O H2O
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
•药物-受体之间形 成的这种离子键的 结合，是非共价键 中最强的一种，是 药物受体复合物形 成过程中的第一个 结合点。其他尚有 多种非共价键形式， 在药物-受体相互作 用过程中起着重要 的作用。
• 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都 是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。
C GNG C
A
T
A T
G
C
CG
A
T
C
G
DNA链
T
A
CG
G
C
C
G
现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA 交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。
烷化剂（双功能基）
核碱烷化后可导致DNA发生 脱嘌呤作用，造成遗传密码 错误，甚至可使DNA链断裂。
– 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电 荷）产生静电引力。
– 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成 复合物。
药物与生物靶点相互作用的化学本质
共价键 非共价键
二、药物与生物靶点相互作用的 适配关系
• 另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质 由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也 会电离出带正电或负电的基团。
• 药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引 生成离子键。离子键相当牢固。
Байду номын сангаас
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
酰胺类局部麻醉药辛可卡因 (Cinchocaine) 与受体可能发生键合的各种情况
氢键 偶极－偶极
O
离子键或者离子－偶极 疏水
H N
NH
疏水
疏水
NO
电荷转移 偶极－偶极 疏水
• 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应，那么
– 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电 荷）产生静电引力。
H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O
H2O H2O
H2O
Receptor nonpolar chain
H2O H2O H2O
H2O
H2O H2O
H2O
H2O H2O H2O
H2O H2O H2O
H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O
H2O
Drug nopolar chain
H2O H2O H2O H2O H2O
第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用
一、药物与生物靶点相互作用的化学本质
• 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各 种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能 很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。
1．共价键结合：
• 这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成， 但一旦形成也不易断裂。
O HN
R CHCH2N N
CH2CH2
N
O NH
HN2
N
N
N H
N
N2H
H
-N-化表交叉连结
……代表氢键
双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图
具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β -内酰胺 类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于
它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从
2．非共价键的相互作用——电荷转移 复合物
CN
Cl
Cl
Cl
CN
Cl
OH
杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－ 苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基的芳香环相互作用生 成电荷转移复合物，两个相互作用的芳香环呈平行状。
2．非共价键的相互作用——疏水性相互作 用
H2O
H2O
• 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定，使其不太易于从作用部位除去。
2．非共价键的相互作用——离子键
• 在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例 如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们 会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正 电荷。