化学制药工艺实例
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②、反应工艺条件的选择
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从反应式看出此工艺有哪些工艺参数需要 控制或需进行优化？
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② 、反应工艺条件的选择
——因此，用硫化钠还原对亚硝基苯酚制备对氨基 苯酚过程中，为了避免许多中间产物的混入，就必 须探讨反应温度和配比。
硫化钠的配料比 反应温度的控制 中和时的pH值、温度和加酸速度
一 、 工艺原理 二 、 工艺过程
至第四节
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一 、工艺原理
1 【 主反应】： 对氨基苯酚与醋酸加热脱水，便生成对乙酰氨基苯酚
这是个可逆反应，通常采用蒸馏去水的方法，使反应趋于完全，以提 高收率。
——需要的反应条件： 反应在148℃下进行，一般控制在120—140℃。由于反应温度较高，
至第二节
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一、 结构分析
对乙酰氨基苯酚上有两个功能基：
——可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对氨
基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。
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二、 对氨基苯酚的合成路线
——目前主要有三条合成路线： （一）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 （二）、以苯酚为原料的合成路线 （三）、以硝基苯为原料的合成路线
（1） 工艺原理 主反应：
对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热很容易生成对氨 基苯酚 —— 它是个显著的放热反应，只需在38-48℃即可进 行反应，在生产工艺上必须注意温度的控制。 ——它是在碱性溶液中还原，生成的对氨基苯酚钠可 用稀硫酸中和，使对氨基苯酚游离析出。
①、上述反应若反应不完全，会产生大量的副反应
反应特点分析：工艺路线成熟，收率可达80-85% 缺点是用硫化钠作还原剂，成本偏高。 应用价值：在对硝基苯酚钠供应不足的情况下，可用此条路线
作补充。
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2、苯酚硝化法
由苯酚硝化可得对硝基苯酚；反应是须冷却（0～5℃）， 且有二氧化氮气体产生。
反应特点分析：收率较高，邻位体产量仅占对位体的十分之一， 可以补充对硝基苯酚钠的不足。
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（2） 工艺过程
——在搅拌下，在反应罐内提前加入规定量的硫化钠溶液（浓 度为38~45%），将对亚硝基苯酚以小块缓缓加入。随时用冰 控制反应温度38~48℃。1小时内加完对亚硝基苯酚。
要防止一次加料过多，形成局部酸性过大而析出硫磺。
——反应完毕，将反应液抽入中和罐，（为何这里不采用 一勺烩工艺？）加入2~3倍量的水稀释，在40℃以下时，用
滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色来判 定 反应终点。
这个过程，既要保持剧烈反应，又要防止溢料。
◆ 上述过程中，要适时补加适量的母液或水来控制反应。 ◆ 剧烈反应，可得粒状结晶，质量好。若时间过长，吸附杂质多，质 量差。
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→反Fra Baidu bibliotek完毕后，慢慢加入粉状的碳酸钠调节pH值在 7.0—7.2。
反应时须冷却，且有二氧化氮产生，对设备要求较严。用 混酸作硝化剂，“三废”处理困难。
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（三）、以硝基苯为原料的路线
——硝基苯为价廉易得的大宗化工原料，它可用铝屑 还原或电解或催化氢化等方法直接制备对氨基苯酚。
铝屑还原法 电解还原法 催化氢化法
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小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝 第10页/共基32苯页酚钠 是基本的合成路线。
第二节 对氨基苯酚的生产工艺原 理及其过程
对氨基苯酚在工业上主要有两条合成路线： 一条是——以苯酚为原料，经亚硝化和用硫化钠 还原而得。 一条是——以对硝基苯酚钠为原料，用Fe屑— 盐酸还原而得。
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一、以苯酚(对亚硝基苯酚)为原料的路线
（1） 工艺原理 （2） 工艺过程
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●铁的反应机理比较复杂，反应后产生大量铁泥， 铁泥的综合利用和环境污染都是工业上急待解决的问 题。
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（2） 工艺过程
→将水（或上批母液）升温至60℃以上，加入铁屑，然后 加入盐酸，搅拌升温产生FeCl2。
→至90℃以上时，分次投入对硝基苯酚和铁屑。保持剧烈 反应，并随时用棒沾取反应液
扑热息痛的基本性质与药理效果
对乙酰氨基酚又称扑热息痛， 化学名为：N-(4-羟基苯基）乙酰胺
本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168～172℃。
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第一节 合成路线及其选择
一、 结构分析 二、 对氨基苯酚的合成路线
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二、以对硝基苯酚（对硝基苯酚钠）为原料的路 线
（1） 工艺原理 （2） 工艺过程
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（1） 工艺原理
——用Fe屑—盐酸还原对硝基苯酚，即可制备成 对氨 基苯酚。
●这是一个放热反应，生产工艺上必须注意反应温 度的控制；
● 在生产上还原产物对氨基苯酚往往带褐色；
预热至100℃的水或母液压入还原罐，并加热至105℃，静 置沉淀Fe泥后，保温过滤。
→结晶罐中提前将适量亚硫酸氢钠加入。
滤液抽入结晶罐内，滤饼用水或母液洗涤数次，铁泥抽干 弃去。
→结晶罐冷却至25℃结晶，过滤，得对氨基苯酚。 本步收率可达90—95%， 母液可用于下批料套用。
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第三节 对乙酰氨基苯酚的生产工 艺原理及其过程
20%硫酸中和到pH=9左右，逐渐有硫化氢气体逸出。 中和到达终点时，由大量硫化氢泡沫产生，应注意劳动保
护。
——离心甩滤，得对氨基苯酚粗品，其中含有少量硫磺。
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——对氨基苯酚粗品用沸水溶解，加入活性炭脱色、 过滤，以除去硫磺。
冷却结晶，过滤得产品。收率为 75~78%。
——反应母液可回收副产物硫代硫酸钠。
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（一）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线
合成反应式
HCl
Fe屑+HCl
CH3COOH
对硝基苯酚钠→对硝基苯酚→对氨基苯酚→ 对乙酰氨基苯酚
酸化
还原
乙酰化
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（二）、以苯酚为原料的合成路线
1、苯酚亚硝化法 2、苯酚硝化法
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1、 苯酚亚硝化法
苯酚在冷却下（0～5℃），与亚硝酸钠和硫酸作用生成对 亚硝基苯酚；再还原即得对氨基苯酚。
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从反应式看出此工艺有哪些工艺参数需要 控制或需进行优化？
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② 、反应工艺条件的选择
——因此，用硫化钠还原对亚硝基苯酚制备对氨基 苯酚过程中，为了避免许多中间产物的混入，就必 须探讨反应温度和配比。
硫化钠的配料比 反应温度的控制 中和时的pH值、温度和加酸速度
一 、 工艺原理 二 、 工艺过程
至第四节
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一 、工艺原理
1 【 主反应】： 对氨基苯酚与醋酸加热脱水，便生成对乙酰氨基苯酚
这是个可逆反应，通常采用蒸馏去水的方法，使反应趋于完全，以提 高收率。
——需要的反应条件： 反应在148℃下进行，一般控制在120—140℃。由于反应温度较高，
至第二节
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一、 结构分析
对乙酰氨基苯酚上有两个功能基：
——可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对氨
基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。
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二、 对氨基苯酚的合成路线
——目前主要有三条合成路线： （一）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 （二）、以苯酚为原料的合成路线 （三）、以硝基苯为原料的合成路线
（1） 工艺原理 主反应：
对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热很容易生成对氨 基苯酚 —— 它是个显著的放热反应，只需在38-48℃即可进 行反应，在生产工艺上必须注意温度的控制。 ——它是在碱性溶液中还原，生成的对氨基苯酚钠可 用稀硫酸中和，使对氨基苯酚游离析出。
①、上述反应若反应不完全，会产生大量的副反应
反应特点分析：工艺路线成熟，收率可达80-85% 缺点是用硫化钠作还原剂，成本偏高。 应用价值：在对硝基苯酚钠供应不足的情况下，可用此条路线
作补充。
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2、苯酚硝化法
由苯酚硝化可得对硝基苯酚；反应是须冷却（0～5℃）， 且有二氧化氮气体产生。
反应特点分析：收率较高，邻位体产量仅占对位体的十分之一， 可以补充对硝基苯酚钠的不足。
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（2） 工艺过程
——在搅拌下，在反应罐内提前加入规定量的硫化钠溶液（浓 度为38~45%），将对亚硝基苯酚以小块缓缓加入。随时用冰 控制反应温度38~48℃。1小时内加完对亚硝基苯酚。
要防止一次加料过多，形成局部酸性过大而析出硫磺。
——反应完毕，将反应液抽入中和罐，（为何这里不采用 一勺烩工艺？）加入2~3倍量的水稀释，在40℃以下时，用
滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色来判 定 反应终点。
这个过程，既要保持剧烈反应，又要防止溢料。
◆ 上述过程中，要适时补加适量的母液或水来控制反应。 ◆ 剧烈反应，可得粒状结晶，质量好。若时间过长，吸附杂质多，质 量差。
第20页/共32页
→反Fra Baidu bibliotek完毕后，慢慢加入粉状的碳酸钠调节pH值在 7.0—7.2。
反应时须冷却，且有二氧化氮产生，对设备要求较严。用 混酸作硝化剂，“三废”处理困难。
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（三）、以硝基苯为原料的路线
——硝基苯为价廉易得的大宗化工原料，它可用铝屑 还原或电解或催化氢化等方法直接制备对氨基苯酚。
铝屑还原法 电解还原法 催化氢化法
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小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝 第10页/共基32苯页酚钠 是基本的合成路线。
第二节 对氨基苯酚的生产工艺原 理及其过程
对氨基苯酚在工业上主要有两条合成路线： 一条是——以苯酚为原料，经亚硝化和用硫化钠 还原而得。 一条是——以对硝基苯酚钠为原料，用Fe屑— 盐酸还原而得。
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一、以苯酚(对亚硝基苯酚)为原料的路线
（1） 工艺原理 （2） 工艺过程
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●铁的反应机理比较复杂，反应后产生大量铁泥， 铁泥的综合利用和环境污染都是工业上急待解决的问 题。
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（2） 工艺过程
→将水（或上批母液）升温至60℃以上，加入铁屑，然后 加入盐酸，搅拌升温产生FeCl2。
→至90℃以上时，分次投入对硝基苯酚和铁屑。保持剧烈 反应，并随时用棒沾取反应液
扑热息痛的基本性质与药理效果
对乙酰氨基酚又称扑热息痛， 化学名为：N-(4-羟基苯基）乙酰胺
本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168～172℃。
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第一节 合成路线及其选择
一、 结构分析 二、 对氨基苯酚的合成路线
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二、以对硝基苯酚（对硝基苯酚钠）为原料的路 线
（1） 工艺原理 （2） 工艺过程
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（1） 工艺原理
——用Fe屑—盐酸还原对硝基苯酚，即可制备成 对氨 基苯酚。
●这是一个放热反应，生产工艺上必须注意反应温 度的控制；
● 在生产上还原产物对氨基苯酚往往带褐色；
预热至100℃的水或母液压入还原罐，并加热至105℃，静 置沉淀Fe泥后，保温过滤。
→结晶罐中提前将适量亚硫酸氢钠加入。
滤液抽入结晶罐内，滤饼用水或母液洗涤数次，铁泥抽干 弃去。
→结晶罐冷却至25℃结晶，过滤，得对氨基苯酚。 本步收率可达90—95%， 母液可用于下批料套用。
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第三节 对乙酰氨基苯酚的生产工 艺原理及其过程
20%硫酸中和到pH=9左右，逐渐有硫化氢气体逸出。 中和到达终点时，由大量硫化氢泡沫产生，应注意劳动保
护。
——离心甩滤，得对氨基苯酚粗品，其中含有少量硫磺。
第16页/共32页
——对氨基苯酚粗品用沸水溶解，加入活性炭脱色、 过滤，以除去硫磺。
冷却结晶，过滤得产品。收率为 75~78%。
——反应母液可回收副产物硫代硫酸钠。
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（一）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线
合成反应式
HCl
Fe屑+HCl
CH3COOH
对硝基苯酚钠→对硝基苯酚→对氨基苯酚→ 对乙酰氨基苯酚
酸化
还原
乙酰化
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（二）、以苯酚为原料的合成路线
1、苯酚亚硝化法 2、苯酚硝化法
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1、 苯酚亚硝化法
苯酚在冷却下（0～5℃），与亚硝酸钠和硫酸作用生成对 亚硝基苯酚；再还原即得对氨基苯酚。