血液透析中的抗凝技术

注意监测血浆总钙、APTT、ACT、血PH等指标。
枸橼酸盐抗凝机制
枸橼酸盐的不良反应

可能加重尿毒症患者的铝中毒
引起容量负荷的增加 高钠血症 代谢性碱中毒 血钙变化和枸橼酸中毒
其他
前列腺素
水蛭素 阿加曲班
导管涂层
透析器 结合二乙氨基乙基族(DEAE)的纤维素骨架
局部肝素抗凝法
在透析装置的动脉一侧管路中持续注入肝素，在静脉一侧管路中持续 注入鱼精蛋白，对肝素进行中和，然后再把血液引入体内 在局部肝素化的过程中，最好对管路内血液和体内血液，按时测定凝 血时间，并随时调整肝素和鱼精蛋白的用量 肝素与鱼精蛋白的中比例为O.75～1.5：1
副作用
体循环低血压
抗凝-透析顺利的保障
血液透析抗凝治疗目的
维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利 实施； 预防因百度文库透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；
防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性 。
血液透析时的抗凝方法
全身抗凝 常规肝素抗凝法 低分子肝素抗凝法 小剂量肝素和无肝素抗凝法 其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班 局部抗凝 局部肝素抗凝法 局部枸橼酸钠抗凝法
UFH的缺点
易引起出血并发症
相对生物半衰期短
影响脂质代谢 可引起骨质疏松：抑制骨形成、 促进骨吸收
干扰血小板功能
指南：常规血液透析应首选低分子肝素
常规的UFH使用方法
欧洲抗凝指南推荐： 采用低剂量肝素抗凝 负荷剂量约50IU/kg，随后持续静注800–1500 IU/h 疗效监测： 使用激活部分凝血活酶时间(APTT)或全血凝固时间 建议APTT或全血凝固时间延长至血透前的150%
Janssen MJFM ,et al. Kidneylnt,2007,81:806
特殊用药史患者的抗凝治疗
长期服用抗凝药物（如乙酰水杨酸、氯吡格雷和香豆素类药物）的 患者，应酌情减少肝素剂量 阿司匹林抑制血小板环氧化酶的合成，减少血栓素A的合成，降低
血小板的聚集能力，减少肝脏凝血酶原的合成，诱发出血；
过敏反应 严重的肺血管收缩
局部枸橼酸钠抗凝法
机制：
体外循环动脉血路输入枸橼酸盐，可以鳌和滤器中的离子钙，并 使用无钙透析液降低体外循环离子钙，抑制在透析器中发生凝血级联 反应
使用方法：
动脉管路内输入枸橼酸盐，使进入透析器的血液枸橼酸盐浓度达 3.0mmol/L；静脉管路内输入氯化钙，使流出透析器的血钙浓度提高 到1.2mmol/L。
10-15IU/kg/h 低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和 （1IU鱼精蛋白可中和1.6抗Xa IU/0.64IU LMWH）
使用肝素抗凝治疗注意事项
剂量调整 —不同透析膜对肝素的使用影响有限 —使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加 需要增加肝素的用量 —如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况 酌减剂量
LMWH降低透析中NO产生的可能原因

Yokokawa研究发现血透低血压患者血中NO水平增高 NO主要在血管内皮细胞、血小板中由酶作用于精氨酸产生 SH可增加血管内皮细胞、血小板产生NO LMWH与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起NO

的增高
综上所述：血透中易发生低血压患者最好以LMWH抗凝
血液透析中的抗凝技术
凝血“瀑布”机制
尿毒症患者透前的高凝状态
透析前血栓调节蛋白（TM）和凝血酶-抗凝血酶(TAT) 复 合物等血浓度升高 尿毒症患者血浆中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) 和蛋白C 的活性下 降, 体内抗凝作用减弱
体外循环装置的促凝血特性
透析膜接触后的血小板激活
血小板激活 标志物
给体外培养的肝细胞分别加入SH、LMWH刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况
与未刺激肝细胞相比，SH使肝脏脂蛋白分泌增加 48.7 ± 0.3%
与未刺激肝细胞相比，LMWH使肝脏脂蛋白分泌增加
15.2 ± 0.7%
增加肝脏脂蛋白分泌的作用较SH患者小
J Clin Invest. 1991 Oct;88(4):1300-6
华法林阻碍依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX的合成，剂量过大 会导致出血，应监测凝血酶原时间（INR）； 欧洲抗凝指南指出，肝素可减量至空气捕捉器内发生极轻微的凝血
出血倾向患者的抗凝治疗---欧洲血透指南推荐
指南 V.3.1
对于高出血风险患者，应当避免使用导致全身系统抗凝的药物。治疗 策略包括：常规盐水冲洗或局部枸橼酸盐抗凝
NO分泌减少30%；
PGE2的产生减少10%
J Neurol Sci. 1998 Feb 18;155(1):13-22
LMWH对炎症介质的影响
Weigert等
体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的LMWH干预
结果
可浓度时间依赖性的降低TGF-β 1的表达
可浓度时间依赖性的减少上请中FN、Ⅳ型胶原的产生
Nurmohamed推荐剂量: Hct<0.30时： LMWH 80 IU／kg;
Hct≥0.30时: LMWH 100 IU／kg ；
Nurmohamed MT,et al.ASAIO Trans,2005,37:M459
Janssen推荐剂量: Ht<0.30时：LMWH 60 IU／kg； Hct≥0.30时: LMWH 80 IU／kg。
分子链末端的结构
硫酸化程度 抗Xa:IIa活性比值
药代动力学，药效学特性
临床循证
DVT临床研究
低分子肝素的分子量分布
J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353
LMWH的抗凝机制
LMWH的特点
LMWH是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有 更少的负电荷，由此生物利用度提高 LMWH分子量相对较低，与ATIII不能形成完整复合物， 其抗Xa活性强于抗IIa活性
低分子肝素间的不同
生产制造过程
肝素的来源
盐的性质 平均分子量，分子量分布
LWMH 比普通肝素安全有效地抗凝, 减少血小板活化
Nephron. 2002;92(3):589-600
LMWH对脂代谢的影响
两组血透患者UFH、LMWH抗凝18月后血脂的比较
Nephron. 2002;92(3):589-600
LMWH对脂代谢的影响
LMWH抗凝治疗中能发挥降脂作用
Int Urol Nephrol (2007) 39:609-618
停用肝素：
透析结束前30分钟-1小时停用肝素输注 肝素间歇给药法： 首剂肝素量4000IU，并每小时监测凝血时间
如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素剂量
2000IU，一般追加2次 过量处理： 肝素过量或患者活动性出血，可使用鱼精蛋白 1mg鱼精蛋白可以中和 90-115 IU肝素
Kidney Int. 2001 Sep;60(3):935-43
LMWH对NO活性的影响
10例MHD患者分别使用SH、LMWH，透中低血压发生时NO水平/透前NO的水平比值前 者显著高于后者，表明LMWH对NO影响较小，可降低低血压发生率
Blood Purif. 2002;20(2):145-9
目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（LMWH)已 基本取代普通肝素(UFH)
UFH的抗凝机理
肝素与抗凝血酶III（antithrombin - III，AT-III）的 肝素结合位点结合； AT-III的构象发生改变使AT-III由慢反应凝血因子抑制 剂变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。
骨代谢相关酶异常患者所占的比例
LMWH抗凝可以显著改善HD患者的骨代谢紊乱
LMWH对氧化应激的影响
Hum Exp Toxicol. 2003 May;22(5):229-35 ）
LMWH对炎症介质的影响
Schwartz等
给暴露于肺炎链球菌环境下的原代大鼠神经 胶质细胞外源性LMWH干预
结果
TNF-a产生降低25-64%；
LMWH对骨代谢的影响
Lai 等对44例HD患者进行两个阶段的研究： 各研究阶段的透析充分性、药物辅助治疗均相同 均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标 第一阶段： 24个月UFH抗凝 第二阶段： 8个月LMWH抗凝
Lai KN Int J Artif Organs 2001 Jul;24(7):447-55
LMWH改善脂代谢紊乱的机制
—— 之一对脂酶的影响
LPL是TC 、 TG分解代谢的关键酶
LMWH患者体内LPL储备的消耗较少
与SH相比，LMWH阻断LPL与脂蛋白结合的作用较弱
LMWH患者的LPL活性恢复较快
LMWH改善脂代谢紊乱的机制
—— 之二对脂蛋白代谢的影响
Williams等
LMWH对内分泌代谢的影响
Artif Organs. 1998 Jul;22(7):614-7
LMWH的使用方法
欧洲抗凝指南推荐：同UFH相似，即单次给药后持续静脉滴注
部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过4h，
需要再次给药 血透和血滤<4h：静脉快速注射5000IU
血透和血滤>4h：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以静脉输注
不同透析膜对肝素使用的影响
铜仿膜（CU）和合成膜（PGC)透析时，肝素用量无显著差异， 提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小
Am J Kidney Dis. 1999 Jul;34(1):36-42.
高凝倾向患者的抗凝治疗
尿毒症患者长期使用EPO，会使血红蛋白和红细胞比容 升高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量
LMWH的优点
相对生物半衰期长
对血小板影响小、不易引起出血并发症
具有良性降脂作用 对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低
透析中低血压发生率低
对透析中炎症因子的影响小 使用方便，安全性大
LMWH对凝血因子的影响
Stefoni等对54例使用两种抗凝剂的MHD患者进行36个月随访
(证据等级: A)
指南 V.3.2
血液透析后患者出血风险增加，应避免局部肝素化 (证据等级: A)
无肝素透析抗凝
肝素盐水（3000～5000IU/L)冲洗管路滤器30分钟，再用生理盐水冲 洗干净。 高血流量透析，Qb>250ml/min 严密监测静脉压和跨膜压。
每15～30分钟用100～200ml盐水冲洗一次透析器