蒽环类药物心脏毒性及其中药防治(一)

蒽环类药物心脏毒性及其中药防治(一)

作者：贾英杰，李小江，孙一予，陈军，黄敏娜，杨佩颖，董良

【关键词】蒽环类药物;心脏毒性;中药防治

蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，是临床广泛应用的抗肿瘤药物，对于临床中发病率高但有望治愈的肿瘤，如急性白血病、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等，具有不可替代的作用1]。然而，蒽环类化疗药物及其联合化疗方案的心脏毒性，从轻度心律失常至致死性心肌缺血或梗塞，均有不同程度的心脏功能的改变2]。

1临床表现

多数蒽环类化疗药物心脏毒性的症状主要为心悸、胸闷等，甚至出现心绞痛、心肌炎、心包炎、心肌梗塞。部分患者可因化疗药物的心脏损伤表现出低血压、高血压及脑血管系统症状3]。蒽环类药物引起的心脏毒性反应可分为急性、亚急性、慢性和迟发性4种4]。

1.1急性或亚急性毒性反应多于用药过程中或治疗后的几天出现，较常见，主要包括心律失常、低血压及多种心电图异常，心电图上表现为5]：①非特异性ST-T改变、QRS低电压、QT间期延长;②心律失常，常以窦性心动过速最常见，也有各种室上性、交界性、室性心律失常的报道;③各型房室和束支传导阻滞，极少数患者可猝死。这些变化一般是可逆的。有报道称，急性毒性反应与用药量无关6]。也有报道称，急性心脏毒性的发生并不是使用蒽环类药物的禁忌证，也不预示慢性毒性的发生。

1.2慢性毒性反应对临床影响较大的主要为慢性心脏毒性反应，其最常见，在给药数周或1年内发生，发生率与总剂量相关。总量小于400mg/m2，充血性心力衰竭的发生率为0.14%，当剂量分别升至550mg/m2和700mg/m2时发生率分别为7%和18%7]。主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病8]，多为不可逆改变，临床发作多隐匿，可有心脏增大、ST-T段改变、左心室射血分数(LVEF)降低等，可迅速进展为双室心衰，多在8周内死亡，病死率30%～60%。在停止用蒽环类药物后仍持续存在。

1.3迟发性毒性反应给药结束1年后发生9]，较罕见，与药物累积剂量及用药次数呈正相关10]，多为不可逆改变。表现为隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。迟发性心脏毒性可隐匿数年，患者平时无心功能损害的症状，在感染、手术、妊娠等应激情况下，心脏负担加重，诱发症状出现，病死率30%～50%。

2发生机制

蒽环类药物造成心脏病变的确切机制还不十分清楚。目前认为，蒽环类药物引起心脏毒性的机制与自由基的产生有关11]。在体内，此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基，与氧反应形成活性氧自由基，并具有特殊的破坏细胞膜结构及功能的作用，这可能是造成心肌损害结构及功能的作用，也可能是造成心肌损害的主要原因。在正常生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离铁，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁离子逸出，避免对组织和细胞的损伤。而Paglia等12]报道，死于心脏毒性的急性白血病患者尸解时可发现弥漫性含铁血黄素增多，且血清铁及铁蛋白浓度均有升高，转铁蛋白饱和度达87%，推断铁负荷过重可能提高心肌细胞对蒽环类药物心脏毒性的敏感性，从而导致活性自由基大量产生，氧化应激引起线粒体、微粒体脂质过氧化，心肌细胞超微结构改变，心脏毒性发生。

另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠-钾泵作用，阻碍线粒体电子传递链;影响肌动蛋白、肌钙蛋白等表达，引起细胞内的钙蓄积，这些也都可能与其心肌毒性相关。近年来有证据显示，心肌细胞凋亡的触发可导致心肌损害的发生13]。动物实验研究也表明14]，蒽环类药物引起的大鼠心肌细胞损伤与凋亡相关，并呈剂量依赖性。

3危险因素

3.1直接因素在蒽环类药物心脏毒性的危险因素中，累积剂量被认为是最重要的影响因素。

近年来有研究表明15]，剂量累积是心脏毒副反应发生的独立高危因素。随着累积剂量的不断增加，发生心力衰竭的可能性也逐渐增加，但并不存在一个明确的界限，一般认为阿霉素的累积剂量达550mg/m2时发生心力衰竭的可能性显著增加。蒽环类药物与其它细胞毒药物联合应用时心脏毒性发生增加。快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和QRS电压降低，而缓慢静脉滴注则减轻心脏毒性16]，然而亦有研究者17]担心缓慢静脉注射虽然可以降低血中峰浓度，但是心肌细胞与阿霉素接触时间延长，增加心肌细胞受损程度。

3.2间接因素在接受蒽环类药物化疗的患者中，先前或同时接受胸部放疗的患者18];年龄>65岁和15岁的患者;女性患者;曾经用过蒽环类药物的患者;既往有诸如冠心病、心律失常、心肌病、高血压、血栓性病变等心血管基础疾病的患者19];肝脏疾病、营养不良、贫血、电解质紊乱、感染、全身高热及恶病质的晚期肿瘤患者更容易发生心脏毒性。

4监测手段

蒽环类药物所致的心脏毒性临床上一旦出现明显心肌病变，预后极差，病死率高达48%20]。因此，化疗中如能有效地监测患者的心脏功能，早期发现并积极防治心脏毒性，将有利于提高化疗后的生存率。对于接受蒽环类药物治疗的患者应监测3个方面：①在治疗前对患者心脏的基本情况进行评估，以排除存在禁忌证的患者;②在治疗过程中进行评价，以决定何时终止治疗;③治疗结束后进行随访，以及早发现隐袭进展的心脏损害21]。

心电图(ECG)22]检查经济、方便、简单，可对患者进行定期监测，尤其是对于化疗初期且既往心电图异常的患者意义更大，但ECG敏感性和特异性均差23]。超声心动图24]作为非侵入性检查手段之一，左室射血分数(LVEF)可作为重要监测指标。有研究表明25]在监测心脏毒性上，近年来出现的组织多普勒超声心动图较常规超声心动图能较早期和较敏感发现变化，且舒张功能变化早于收缩功能变化。放射性核素血管造影可提示隐匿性心脏毒性引起的左室收缩功能改变，具有较高敏感性。磁共振成像已被广泛作为心脏形态、功能、代谢以及组织学改变的评价指标。磁共振成像26]具有发现心脏病理改变特异性高、无创、结果精确等优点，是一种理想的监测急性心脏损伤的手段。监测蒽环类药物所致心脏毒性的金标准是心肌活检，但由于心肌活检术为侵入性检查，在早期监测中不应作为常规检查。血浆BNP(brainnatriureticpep-tide)是一种在心脏合成、储存及分泌的，反映心房或心室过度负载的肽。蒽环类药物导致的临床或亚临床左室功能不全患者血浆中BNP水平均有明显升高，且BNP的升高早于核素血管成像所发现的心力衰竭。血清酶学改变：常见如LDH、CK血清浓度升高，其升高的幅度与化疗药物的用量相关27]。近年来还有学者提出肌钙蛋白的检测可作为监测心脏毒性的指标之一28]。

5中药防治

心脏毒性是蒽环类药物化疗的一大障碍，常限制化疗按疗程、按剂量顺利的完成，近年来的多项研究表明，中药对蒽环类药物所致的心脏毒性具有保护作用。

5.1中药注射液王建智等29]的实验表明黄芪注射液可以有效降低阿霉素的心脏毒性，不仅能有效地清除体内氧自由基，还能阻止氧自由基的链反应，从而调控体内自由基的平衡，达到保护心脏的作用。安军海等30]的实验表明参麦注射液有提高受损心肌DNA合成的作用，这与强心苷对心肌的作用相同，因此能有效的对抗阿霉素对心肌的损害。顾晓怡等31]报道参芪扶正液与蒽环类药物同时应用，能减轻心脏毒副反应，保护心脏功能，是很好的心肌细胞保护剂。杨秀丽32]发现生脉注射液能够增加冠脉血流量和心肌营养血流量，调整心肌代谢，促进损伤心肌DNA的合成，加速其修复，对于预防和减轻阿霉素引起的急性心脏毒性反应不失为一种有效的方法，对慢性心脏毒性反应发生率减少也可能有益。

5.2中药汤剂及中成药蔡亚丽等33]报道炙甘草汤加味可减轻阿霉素对心脏左室射血分数的影响，减轻心脏的毒性损害，有益心气、振心阳、复血脉之作用。倪敏等34]发现生脉饮加减充分体现了中医辨证论治，标本兼治的治疗原则，减轻了阿霉素的心脏毒性，且提高阿霉