肿瘤侵袭与转移

•Interaction with
transcription factors
(2) Interaction with cytoskeletal protein
NDPK modulates cell shape-dependent processes involved in development, cell proliferation, differentiation and invasion and
4. The role of nm23 in tumor metastasis
Interactions of NDPKs, with other proteins may be important in the regulation of the underlying biochemical mechanism by which NDPKs determine the metastatic fate of a tumor cell
The ping pong mechanism involves a conserved histidine, namely histidene118 in human enzymes, as a phosphorylated intermediate. All the eucaryotic NDPKs are hexamers (trimers of parallel dimers).
③ 进入淋巴管内或淋巴结内癌细胞有2种命运
被血流中免疫T-cell,NK等杀死 极少数逃脱免疫杀伤并能快速生长
（3）体腔
腹膜和肺部的胸膜腔是转移的主要部位 腹膜腔内器官的癌症易在腹膜中扩散 腹腔内癌细胞外侵到达器官表面，挣脱 并被腹膜液携带或直接与腔内其它位点 接触 肺部肿瘤或其它位点转移来的转移灶， 都能植入肺周围和胸膜之间的腔隙，产 生胸膜渗出液
2、肿瘤转移的器官选择性
1889 Reget 提出“种子－土壤”学说，认为肿瘤的 转移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境（土 壤）中生长发展的结果 1929 Ewing以器官的血液，淋巴的行流方向来解释转 移的发生 乳腺癌的淋巴转移至腋窝淋巴结 肠胃道恶性肿瘤血行转移多经门静脉首先转移至肝 脏 下肢皮肤癌及恶性黑色素瘤转移至腹股沟淋巴结
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜 肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
3. Nucleoside diphosphate kinase activity
The nm23-H1 gene product has been identified as the NDPKA isoform The nm23-H2 gene product has been identified as the NDPKB isoform NDPKs: catalyze the phosphorylation of nucleoside diphosphates to the corresponding nucleoside triphosphates, mainly at the expense of the ATP synthesized through oxidative phosphorylation
(3) DNA nuclease A model: the transcriptional regulation was explained by an intrinsic nuclease-like activity of NDPK
4、转移的休眠
第二节 肿瘤转移的分子生物学
一、基因调控下的肿瘤转移 肿瘤转移促进基因 Bcl-2, Myc, ras, raf, erbB-2 肿瘤转移抑制基因 Nm23, TIMP
1、 The nm23 gene family
The first metastasis suppressor gene identified was nm23 Eight members of the human nm23 family have been reported and are found in multiple subcellular compartments.
• Interactions regulating the activity of
small GTPase
NDPK regulates the MAPK pathway by
modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR) NDPKA functions as a GAP of Rad
二、肿瘤转移（tumor metastasis)
个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。 侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到 一定数量和体积后才会出现的现象。转移时伴有侵袭 生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成。
（2）淋巴路转移
①
淋巴管特点： 淋巴管壁薄，无完整的基底膜，易被癌细胞 附着和穿入 内皮细胞间有暂时裂隙，利瘤细胞进入 淋巴液流动缓慢，在有外力作用下，易促进 管内瘤细胞运动
②
转移路径
癌细胞穿透上皮基底膜，侵入结缔组织间隙 癌细胞开始向淋巴管靠近，并接触管壁 癌细胞穿过淋巴管内皮基底膜屏障，进入管腔 内 癌细胞在淋巴管内移动 癌细胞通过输入淋巴管到达汇流区淋巴结，在 淋巴结内滞留 癌细胞在淋巴结内继续生长，可破坏窦壁内皮， 穿出淋巴窦，然后在淋巴结实质内增埴，破坏 淋巴结的正常结构，终至全部为癌组织所取代
细胞粘附性状发生改变
① 正常细胞间的相互作用
Fra Baidu bibliotek
细胞粘附：细胞-细胞， 细胞-细胞外基质 粘附关系：同质粘附-相同细胞间粘合 异质粘附-不同细胞或与细胞外基 质的粘合 粘附分子：同嗜粘合-粘合分子相同 异嗜粘合-粘合分子不同
② 癌细胞：同型识别的破坏和异型识别的变化是
侵润和转移癌的特点
细胞外基质降解酶系统： 降解细胞外基质，形成一条侵润和转移通路
肿瘤细胞表面差异性
组织器官微环境差异
影响肿瘤转移器官选择性的相关因素
（三）、外侵 逃避血管内的破坏，逃离并侵入新的环境
1、肿瘤细胞血管内锚定黏附 当癌细胞聚集体，淋巴细胞和血小板复合物黏附到毛 细血管内皮细胞上时，锚定在内皮细胞表面 血小板与内皮细胞表面的纤维蛋白原相互作用，并 通过P-选择素与内皮聚糖蛋白相互作用 内皮E-选择素结合到癌细胞的聚糖蛋白上 肿瘤细胞和淋巴细胞上的α4β1整合素，有利于癌细 胞聚集体运动的停止，及与内皮的连接
2、从血管逃逸
内皮细胞回缩，暴露基底膜上的糖蛋白，癌细 胞黏附其上，然后利用蛋白酶和糖苷酶将其消 化 癌细胞前导边缘交替黏附到基质蛋白上，同时 滞后的边缘交替脱离基质来完成迁移过程 基质蛋白质水解过程中释放的肽段也可作为趋 化因子，吸引其它癌细胞到这个区域
3、定位生长
肿瘤细胞进入继发脏器的基质后，并不意味转 移一定形成，只有当侵入继发脏器的肿瘤细胞 增殖并长大，才真正完成转移 癌细胞在新的位点上增殖最初局限于直径1mm， 要扩大生长，必须形成新血管，来提供氧和营 养
特点：
动脉壁较厚，不易被侵犯；静脉和毛细血管壁薄， 易侵犯；毛细血管内皮细胞周期性脱落更新，暴 露基底膜 需蛋白酶消化基底膜 血流是一个恶劣环境，进入血流的癌细胞99％以 上会因机械压力，蛋白水解酶，宿主免疫系统监 控而破坏 肿瘤细胞在血液中是以单个细胞或若干个癌细胞 与淋巴细胞和附着的血小板形成复合物的方式运 输 癌细胞与靶器官血管内皮细胞发生黏附，内皮细 胞收缩，受损，暴露其下的基底膜，瘤细胞附着 于基底IV型胶原上，转移出血管
（二）、内侵
指肿瘤细胞从癌组织脱落侵入到血管中 1、转移途径 （1）血路转移 （2）淋巴路转移 （3）体腔
(1) 血流转移 ① 一些肿瘤细胞可从原发部位分离脱落，浸透 组织基底膜，穿透间质内血管壁 ② 瘤细胞自血管壁游离，或形成细胞聚集体， 脱落进入血循环，在循环中的肿瘤细胞大部 分被迅速清除 ③ 存活的瘤细胞则随血循环运行，到达靶器官， 在该器官小血管内与内皮细胞粘附、滞留 ④ 肿瘤细胞聚集体可在血管腔内增殖，或再穿 过血管壁，先与细胞外基质粘附，进入靶器 官实质，同实质细胞发生粘附，在该处生长， 形成微小转移灶 ⑤ 微小转移灶长至一定体积时，瘤组织血管新 生，获得营养，进一步长大，形成转移瘤
丝氨酸蛋白酶：胰蛋白酶，凝血酶，纤溶酶， 尿激酶型和组织型纤溶酶原激活因子，弹性蛋 白酶 半胱氨酸蛋白酶 天冬酰氨蛋白酶 糖苷酶 基质金属蛋白酶
3、恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
癌细胞向邻近周围细胞移动，贴近受侵细胞表面，表现为癌细胞 表面伸出许多伪足贴附于受侵细胞 癌细胞伸出伪足，阿米巴样运动，向受侵组织细胞间隙生长侵入
（1）血液循环的结构特征能部分决定转移生 长的位点 来自内脏的血液汇集于肝门静脉，通过肝，由 心脏经肺重新分布 因此，肝和肺是癌转移的常见位点 （2）首先经过的器官 从原发位点通过血管最先遇到的器官经常是癌 细胞继发生长的位点 肝是常见的转移位点 肺是头颈部癌症的转移位点
肿瘤细胞转移能力的影响因素
metastasis of tumor cells
preventing Rac/Rho activation by blocking the
GDP-exchange function of Tiam1, by preventing Src to bind to Tiam1 by regulation the local GTP/GDP-blance in protein complexes modulating the phosphorylation of amino acid of IFs
(1) Interaction with numerous protein
Tiam1(a specific GEF for Rac1)
NDPKA is able to regulate the activity of Rac1 NDPKA suppresses the activity of Tiam1 V-Src interacts with the N-terminal region of Tiam1, NDPKA could interfere with this binding , modulating the GEF acting of Tiam1 by control of its binding to the plasma membrane
2、 Biochemical functions
nm23 proteins posses multiple biochemical functions ① Interaction with numerous proteins ② A NDPKinase activity ③ DNA nuclease ④ Serine or histidine protein kinase
三、肿瘤的侵袭生长和转移过程
早期原发癌的生长 肿瘤血管形成 肿瘤细胞脱落并侵入基质 进入脉管系统 癌栓的形成 继发组织器官定位生长 转移癌继续扩散
（一）、逃脱局部控制和侵润
转移的第一步就是破坏与邻近细胞的联系，摆脱邻近 细胞的控制，穿过基质进入血管和淋巴管。 1、肿瘤细胞的增殖和扩张 2、肿瘤细胞的分离与脱落