浅谈非结核分枝杆菌

浅谈非结核分枝杆菌(NTM)
陈星宇
台北市立联合医院仁爱院区临床病理科
摘要
非结核分枝杆菌(Non-Tuberculous Mycobacteria；NTM)在临床上普遍认为是伺机性感染的细菌，艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome；AIDS)的盛行而凸显现其重要性。

根据在已发表的文献中发现AIDS病患在结核病盛行地区感染NTM 的比率较在非结核病盛行地区来得低。

一些文献推测原因可能是分布情况、重视程度及诊断技术差异有关。

临床检验室可以藉由优良的检体采集、培养技术及分子生物技术提高NTM的检出率。

临床上可以采取不同于结核病之治疗模式进行治疗。

在台湾，NTM感染症亦随着AIDS病患的增多而受到重视，如何可以快速诊断及治疗NTM在未来将会是医学检验上一个重要课题。

非结核分枝杆菌之简介
分枝杆菌(Mycobacterium)至今已有130余种(species)被发现，根据定义为只要是分枝杆菌而非结核杆菌(M. tuberculosis complex)及痲疯杆菌(M. leprosy)则被归类为非结核分枝杆菌(Non-Tuberculous Mycobacteria；NTM)。

非结核分枝杆菌大部分是属于环境菌，可以在土壤、灰尘、饮水及植物被分离到[1, 2]。

人们或是动物可
能会藉由接触带有病菌之环境而造成感染，亦有可能经由人们接触受感染的人类或是动物造成传递感染[3, 4]。

根据生长速度可以将这些NTM约略分为两群，分别为快速生长菌群(rapid grower)及缓慢生长菌群(slow grower)[5]。

快速生长菌群代表该菌可以在七天内在固态培养基生长成可见菌落群，而缓慢生长菌群则需要较长的时间才有办法长成可见菌落。

一般而言，这两群分枝杆菌了生长速度有所差异外，其感染位置亦有所不同[6-8]。

缓慢生长菌群最常造成肺脏及淋巴节之感染，而快速生长菌群一般造成表皮、骨头及关节之感染[5, 8, 9]。

非结核分枝杆菌在以往认为是免疫系统低落而造成感染之伺机性致病菌，近年来则因为AIDS病患的增加而受到重视。

在公元1990及1997年，美国胸腔医学会(American Thoracic Society；ATS) 发表NTM疾病诊治指引[10]。

接着在2007年，美国胸腔医学会与美国感染学会(Infectious Diseases Society of America；IDSA) 共同联合针对这指引进行增修，显示NTM在临床医学角色的重要性与日俱增[4]。

非结核分枝杆菌的流行病学
外来的微生物进入体内所遭遇到的第一道防线为巨噬细胞，巨噬细胞将抗原吞噬处理后，将讯息传达给T淋巴球、B淋巴球与其它的细胞一起抵御外来的病原。

当艾滋病患者因感染而造成体内CD4+淋巴球功能或数目的降低，则感染NTM的机率随之升高。

研究学者意外发现在结核病非盛行区域，常会有病患在得到AIDS之后再感染NTM的病例报导，但是在结核病盛行的国家则是鲜少有AIDS病患感染NTM的病例
报导出现[10, 11]。

这原因至今依旧不明，根据目前推测的几个原因:
1.结核杆菌盛行地区的关注力不足：可能结核病盛行国家将医疗资源用于其他更重
要的疾病，而忽略NTM造成的感染，所以造成NTM在这些地方的盛行率被低估。

如果以非结核分枝杆菌及AIDS作为关键词在医学文献数据库中搜寻可以发现在1981至2009年间共有3,020篇文献探讨这主题，但是在1900至1981年间只有59篇文献在探讨相关主题[1, 11, 12]，这也就意味着NTM相关议题因后AIDS时代(post-AIDS era)而受到重视，而其中许多文献发表地区为非结核病盛行国家。

许多文献指出CD4+ T淋巴球低于50-100 /μL为造成NTM感染的特征之ㄧ。

所以，有人便推论如果在TB盛行国家，病患在可以感染NTM之前就会因为感染结核杆菌或是其他并发症而死亡[10]。

2. 结核病盛行地区环境中NTM较少：部分学者认为NTM在这些结核病盛行率高的地区具有较低分离率，可能与环境中所分布的NTM较少有关，但是这论点尚未得到证实。

肺结核及肺病国际组织(The International Union against Tuberculosis and Lung Diseases；IUATLD)分析14国NTM盛行率资料，发现M. avium complex (MAC)及M. fortuitum 为所有数据中出现比例最高的NTM菌种。

这两株菌株属于环境菌株，亦常在饮用水系统或是游泳池中分离，需要藉由水或尘土做为媒介传播。

但是并没有证据可以精确指出该菌造成的感染传播途径是经由人传人或是动物传给人类[3]。

3. 临床表征与结核病重复，所以忽略了NTM的感染：在NTM感染造成的肺炎具有一般感冒出现的慢性咳嗽及疲劳症状，在肺部感染的X光片中可见浸润、结节及空洞等结核杆菌感染的典型特征，但不会出现像是发烧、抑郁、咳血痰、盗汗及体重下降等结核病常有症状特征[13]。

NTM与结核杆菌在相同病患身上的同时感染常出现但是鲜少被诊断出来。

其中以M. kansasii在HIV病患肺部感染会出现与结核病感染相似的特征，但是M. avium complex 则会在AIDS病患出现全身性感染疾病[14]。

在泰国的一些研究发现约46%的NTM感染症是自未感染HIV的农夫身上所分离[15]。

最常被分离到的位置是淋巴结(89%)接着是皮肤与软组织(26%)。

推测感染原因为农夫暴露于含有NTM污染过的土壤或水源而造成侵入性感染。

4. 另一个可能理由为与种族间基因变异有关：另有学者认为NTM的感染与人类基因遗传干扰素-γ (interferon-γ)接受体基因变异有关[16]。

亦有文献指出高加索人易感染NTM淋巴炎，但是其他非高加索族群则易感染结核病。

种族间的差异可能是在结核病盛行地区NTM较低的可能原因，亦有可能是因为先暴露于结核杆菌造成免疫系统对NTM具有抵抗性；但有一些文献实验结果刚好相反是先暴露过NTM会造成对结核病感染具有交互保护效果[2]。

正常而言，NTM造成的感染是不具有症状，但是在一些条件下亦可能会导致严重症状甚至致死，像是慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张(bronchiectasis)、囊胞性纤维症(cystic fibrosis)、肺硅病(pneumoconiosis)等。

理
论上，NTM感染大多发生在免疫缺陷或受抑制的病患，但是在非HIV感染的病患出现机率较低且与免疫系统相关基因发生突变有关。

所有分枝杆菌感染都会诱发很强Th-1细胞免疫反应而这免疫反应会导致过敏反应。

非结核分枝杆菌诊断与治疗
在结核病盛行地区，检验室想要实时诊断NTM感染症并不容易。

主要是以结核菌的诊断为主要任务，于结核病防治的都治计划(Direct Observe Treatment, Short-course；DOTS)中，只要痰液在显微镜检下发现抗酸性染色阳性，则开始认为是结核病并且开始进行药物治疗，NTM的感染就会被忽略。

如何提高MTM检出率部份，建议在收集临床标本部份可以收及高质量的临床标本并且在进行培养时使用一套液体培养基(liquid media)及一套含蛋基础(solid egg-based media) 的培养基并且培养在不同温度(包含28℃、37℃及45℃)。

液态培养基的使用可以帮助AIDS 病患自血液中分离非结核分枝杆菌。

传统NTM生化鉴定反应较为烦琐且耗时，所以建议可以利用一些分子生物诊断技术达到提高诊断NTM感染症的目标，像是多位点聚合酶连锁反应(multiplex PCRs)、DNA探针(DNA probes)及16S rDNA定序等分子诊断技术。

MPB64、16S-rRNA、hsp-65、ESAT- 6、MAC、cfp-10及16–23 S rRNA internal transcribed spacer (ITS)是目前发表文献中常见用来诊断NTM常见的基因标靶[10, 17]。

在临床治疗方陎，除了M. kansasii外的大部分的NTM对临床治疗结核病所会选用的抗生素具有抗药性。

Macrolides类的clarithromycin 及azithromycin
则是治疗MAC及其他NTM感染症常选用的药物[4, 6, 7]。

根据Sankar 等人之研究结果指出NTM对ofloxacin (98%)及ciprofloxacin(90%)具有感受度，但是M. mucogenicum则是只对clarithromycin为感受度[18] 。

对于快速生长菌群的NTM，应做amikacin、clarithromycin、quinolones、sulfamethoxazole、doxycycline 及imipenem 等药物之感受性试验[18]。

结语
NTM感染症的增加对免疫缺陷或是AIDS病患而言并不是一件好事。

在NTM感染的临床报告大多分布在欧洲国家、美国等非结核病盛行地区，而结核病盛行地区像是东南亚与撒哈拉以南的非洲则相对较少。

在目前缺乏大规模田野调查的情况下很难了解感染NTM与结核菌分布差异的真正原因。

在结核病盛行的台湾，临床检验室普遍重视结核杆菌之诊断而对于NTM的诊断技术的发展则是持保留态度。

但是，在AIDS盛行的现今，实验室应该开始对NTM提高注意，加强NTM快速诊断与治疗。

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