药物毒理学绪论 (2)

第一章药物毒理学绪论

药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。

✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学

✹是毒理学的分支学科之一

✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。

第一节毒理学概述

毒理学 (toxicology) ：

传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。

现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。

一、毒理学简史:

(一)古代与中世纪毒理学

✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。

✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。

✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。

✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。

(二 )启蒙时代毒理学

✹产业革命前

由于社会上中毒、误服——法医毒理学

化学药物的合成——药物毒理学

✹产业革命后(19世纪)

工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学

(三 )现代毒理学

✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。

✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。

✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强

✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。

1.现代毒理学特点：

✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。

✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。

✹在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。

✹趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。

✹学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。

2、众多学科交叉渗透

3、从高度综合到高度分化

4、新技术新方法在毒理学研究的应用

基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特

生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。

5. 系统毒理学

人类基因组计划(HGP,1990启动)

环境基因组计划(EGP,1998启动)

毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)

系统毒理学(Systems toxicology,2002)

……

二、毒物（toxicant）

1.定义：

毒物（toxicant/poison ）：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

三、毒物的分类

毒物：人工制造的

毒素：天然产生的

四、毒性（Toxicity）

泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。

物质是否有毒性及毒性的高低,与药物的剂量和疗程有关。

1、剂量-效应关系(量效关系）

指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时药物效应也相应增加或减少，简称量效关系。包括：

剂量-量反应关系

剂量-质反应关系

量反应：毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示，称作量反应，有强度和性质的差别。如心率（次/分）、血压（mmHg)等。

质反应：毒性效应以阳性或阴性（全或无）表示者，称为质反应，如生存或死亡、惊厥或不惊厥。没有强度的差别，不能以具体的数值表示。其大小是以一组受试者正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。

2、化学物质毒性比较

多种比较指标：

半数致死量(LD

50

)

半数中毒量(TD

50

)

半数有效量(ED

50

) ……

多种比较参数：

治疗指数 (therapeutic index,TI）

药物的LD

50和 ED

50

的比值称为治疗指数 (therapeutic index,TI），用以表

示药物的安全性。

TI= LD

50/ ED

50

此值越大越安全。治疗指数一般由动物试验中获得，多认为

新药的TI大于5具有价值。但

|治疗指数（TI ）评价药物安全性的可靠性如何？（参见P4）.

TI不够完善，没有考虑药物疗效和毒效应剂量-反应关系的斜率，故仅用TI 用于评价药物安全性具有不完全可靠性。

a.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时，则治疗指数相等的药物安全性相同，治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全；

b.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时，斜率较小的有效曲线在接近最大有效量时，有可能已经落完全在最小致死剂量范围内。

所以仅仅用TI评价药物安全性具有不完全可靠性。

|更好的评价药物安全性的指标：

安全范围（margin of safety, MOS）：

LD

5和ED

95

的比值，称作安全范围。即：MOS=LD

5

/ED

95

安全范围越大越安全

可靠安全系数（certain safety factor, CSF)

CSF=LD

1/ED

99

安全系数<1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的。

3、毒理学常用指标

（1）致死剂量

——毒性上限参数

①半数中毒剂量或浓度（TD50或TC50）

②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）

③绝对致死量（LD100）

④最小致死量（MLD，LD01）

⑤最大耐受剂量（MTD，LD0）

❑半数中毒剂量 (medium toxic dose，TD50)：指化学物质能引起50%动物中毒的剂量。

❑半数致死量（median lethal dose, LD50)：指药物一次给药或24h内多次给药，引起50%动物死亡的剂量。