新修改奥拉西坦的特性和应用介绍(1)

国外文献
• 奥拉西坦提高认知、行为作用及安全性的研究 • 60例患者，安慰剂对照、随机的双盲试验。在首次 90天中分别服用800mg奥拉西坦或安慰剂每日2次。 在90天后，接受小型脑状态测试、听觉注意测试、 Ray’s 15词实验等一系列检查。 • 在各项测试实验中，用奥拉西坦治疗的病人取得了 好成绩且与安慰剂组相比差异具有显著性。 • 随后，这些病人又继续接受为期1年的开放性实验 （奥拉西坦800mg，每日2次），在各项测试中，病 人仍取得好成绩。
• 分子式：C6H10N203 • 分子量：158.16
官方批准说明书的内容
• 【药理作用】本品为吡拉西坦的类似物， 可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记 忆和学习功能。机理研究结果提示，本品 可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高 大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质 和核酸的合成增加。 • 【适应症】用于脑损伤及引起的神经功能 缺失、记忆与智能障碍的治疗。
国外文献
• 对各种毒性刺激（电休克、神经抑制剂、代谢抑制剂及低氧等） 引起的急性脑损伤修复，具有显著的提高学习记忆功能；对于老 年大鼠及伴有脑血管损伤的自发性高血压大鼠能增强条件反射的 学习
– Fordyce DE,Clark VJ, Paylor R.nhancement of hippocamapally-mediated learning and protein kinase C activity by oxiracetam in learning-impaired DBA/2mice. Brain Res, 1995,672(1-2): 170-176. – Banfi S, Dorigotti L.Experimental behavioral studies with oxiratam on different types of chornic cerebral impairment. Clin Neuropharmacol, 1986,(Suppl 3): 19-26 – Moglia A, Sinforiani E,Zandrini C, et al. Activity of oxiracetam in patients with organic brain syndrome: a nouropsychological study.Clin Neiropharmacol, 1986,(Suppl 3):73-78.
• 通过小鼠进行水迷宫试验，研究了奥拉西坦在改善记忆和行为方 面的作用，奥拉西坦改善其健忘的程度。
– Pitsikas N, Algeri S. Effact of oxiracetam on scoppolamine-induced amnபைடு நூலகம்sia in the rat in a spatial learning task. Pharmacol Biochem Behav, 1992,43(3): 949-951
国外应用
• Delayed Emergence of Effects of Memory-Enhancing Drugs: Implications for the Dynamics of Long-Term Memory PNAS, Mar 1994; 91: 2041 - 2045. • Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology, May 2001; 56: 1154 - 1166. • The treatment of Alzheimer's disease J Psychopharmacol, Jan 1995; 9: 43 – 56 • Current and the near future medications for Alzheimer's disease: What can we expect from them? American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, Sep 1999; 14: 294 - 307.
• Nicolaus BJR.Chemistry and pharmacology of nootropics.Drug Res,1982,2:316 • Ciurgca C, Multirial learning facilitiation by priacetam in rat. J pharmacol, 1972,3(1):17 • Itil TM, CNS effects of ZSF-2522 a new nootropics phase I safety and CNS effects study with quantiative pharmco- psychology. Curr Ther Res,1979,26(5):525
• 增加小鼠的海马部位K＋介导的乙酰胆碱的释放，改善 思维记忆功能和学习成绩；激活腺苷激酶，使ATP合成 增加，提高ATP转化即葡萄糖代谢率，增加磷酯、蛋白 质和RNA的合成, 空间认知能力的提高与细胞膜上 PCK(海马蛋白激酶)含量的增多有关。试验表明PCK与奥 拉西坦的作用机制有关。
– Mochizuki D,Sugiyama S, Shinoda Y. Biochemical studies of oxiracetam(CT-848) on cholinergic neurons. Nippon Yakurigaku Zasshi,1992, 99(1): 27-35
Giurgca C. Pharmacology of cerebral integrative activity concept of nootropcs in psychpharmacology. Actual pharmacol, 1972,25: 115 Nicolaus BJR. Chemistry and pharmacology of nootropics. Drug Devlop Res, 1982,2(5):463
– Villardita C, Grioli S, Lomeo C. Clinical study with oxiracetam in patients with dementia of Alzhaimer type and multi-infarct dementia of mild to moderate degree. Neuropsychobiology, 1992,25(1): 24-28.
独特的多重作用机制
促智金字塔
促进神经元可塑性； 恢复受损智能；
易化LTP的建立
加速Ach的生理循环； 没有Ach过量及外溢的危害。 提高记忆和认知能力。
生理性活化乙酰胆碱作用
优化能量代谢和物质代谢
改善缺氧症状； 促进受损神经元的修复； 保护正常神经元的功能。
奇特的药理属性
• 不影响行为，无镇静和兴奋作用 • 无血管活性—不论出血或缺血都适用，可 早期应用和恢复期长期应用。 • 基本不影响脑电图，或只有有益影响 • 能通过血脑屏障 • 副作用极小 • 临床可验证的大脑代谢指标改善
体内几乎不代谢
• 吸收率：口服吸收迅 速，达峰时间1小时 左右 • 血浆半衰期：3～4小 时 • 蛋白结合率低，平均 结合率为10.5% • 排泄：服药24小时后 84%以上的药物由尿 排出
安全性
• 在一般药理学上无活性
–对心血管系统心律、血压等系列指标无活性
–对神经系统无抑制和兴奋活性
–对呼吸系统无任何药理活性 • 国外有15年的用药经验，被充分研究过，文献最多 • 临床研究证实安全性与安慰剂相似 • 一项357例II期临床研究未发现明显不良反应。
国外文献 很多 很多
• 提高大脑中ATP/ADP的比值，蛋白质和核酸的合成增加
– Nicolaus.Chemistry and pharmacology of nootropics. Drug Dev Res,1982,2(60: 463-467. – Soldtos CTM.CNS effcts of ISF2522, a new nootropic. Curr Ther Res, 1997,26(7): 525-526.
水溶性基团，成药性优秀
• 类别：羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物 • 化学名称：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺 • 结构式： •羰基的β引入一个羟基，成为一个手性
中心 •对脑代谢的促进作用，尤其是对磷脂酰 胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成促进作用比 上代产品强2～4倍 •Nicolaus BJR.Chemistry and pharmacology of nootropics.Drug Res,1982,2:316
国外文献
• 治疗痴呆（老年痴呆、血管性痴呆）：96例患有进行性痴 呆的认知障碍病人随机分为两组，分别用奥拉西坦 （1600mg）和安慰剂进行26周的治疗。在双盲研究中，定 期进行神经生理检查及评分。与对照组相比，接受奥拉西 坦治疗的患者的认知能力和单纯反应时间有了显著提高。 而安慰剂组其测试分数则无明显变化。 – Rozzini R,Zanetti O, Bianchetti A. Effactiveness of oxiracetam therapy in the treatment of cognitive deficiencies secondary to primary degenerative dementia. Acta Neurol (Napoli),1992,14(2):117-126.
其他的国外应用文献
• Oxiracetam in the treatment of multiinfarct dementia and primary degenerative dementia J Neuropsychiatry Clin Neurosci, Aug 1989; 1: 249 - 252. • Treatment trial of oxiracetam in Alzheimer's disease Arch Neurol, Nov 1992; 49: 1135 - 1136.
国外文献
• 奥拉西坦治疗以东莨菪碱所致的健忘症:
• 12名健康志愿者随机交叉方法被分为3组。每人都分别接受 两个不同阶段的治疗：奥拉西坦800, 1600, 2400mg或安慰 剂。1h每人皮下注射0.5mg东莨菪碱（东莨菪碱可以引起口 头记忆、语意记忆和注意力的减弱）。在服药前和服药后1、 2、3、25小时，对志愿者进行认知测试。与安慰剂相比，奥 拉西坦可以明显改善以上症状。在语意记忆和注意力上，奥 拉西坦显示出剂量相关性。此项试验提示奥拉西坦对提高人 类认知能力有一定作用。 – Preda L, Alberoni M,Bressi S. Effets of acute doses of Oxiracetam in the scopolamine model of human amnesia. Psychopharmacology (Berl), 1993, 110(4): 421-426
• 分子式：C6H10N203 • 分子量：158.16，属于小分子物质，极易透过血 脑屏障。
吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦
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吡拉西坦的水溶性差 奥拉西坦成药性好，本身不代谢； 茴拉西坦的脂溶性强，不溶于水，只有口服 茴拉西坦尿中主要代谢产物为：N-对甲氧基苯甲 酰氨基丁酸和5-羟基-2-吡咯烷酮。
奥拉西坦
继吡拉西坦、茴拉西坦以后由意大利史克比切姆公司研制成功 的新一代西坦类药物，国外的研究主要集中在AD，国家七五 和八五科技攻关项目，是目前国外临床用于治疗脑损伤及其引 起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的最重要药物
水溶性基团，成药性优秀
• 类别：羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物 • 化学名称：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺 • 结构式：