肠道菌群与2型糖尿病关系的研究进展_薛静静
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［2 ， 3 ］ 。 当血糖升高时， 增加并且与血糖水平相关 肠 道有益菌（ 双歧杆菌、 乳酸杆菌 ） 、 梭菌的比例下降， ［4 ］ 反之则上升。Qin 等从肠道基因组中发现了 47 组 与 2 型糖尿病相关的肠宏基因组， 并发现糖尿病患
发生破坏， 肠道渗透性增加使 LPS 经由变弱的肠道 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ障 进 入 组 织， 通 过 免 疫 细 胞 表 面 的 LPS / CD14 /
［21 ］
。胆汁酸作为信号传导分子和细胞受体配体
在葡萄糖的代谢中发挥重要作用 。胆汁酸能激活法 同 呢醇 X 受体（ FXＲ） 和 G 蛋白偶联受体（ GPCＲ1 ） ， 时通过 FXＲ 抑制糖异生基因的表达。 敲除 ob / ob 小鼠 FXＲ 受体， 能够提高小鼠的血糖、 糖耐量及脂
［22 ］ 肪组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 。 垂 直 套 筒 胃 切 除 （ VSG） 是治疗糖尿病合并肥胖的有效手段， FXＲ 通
山东医药 2016 年第 56 卷第 9 期 酸胆汁酸的水平升高。 综上所述， 肠道菌群与 2 型糖尿病关系密切， 肠 道菌群可能是导致 2 型糖尿病的又一病因。但目前 LPS 能 够 通 过 结 合 TLＲ4 仍有许多问题亟待解决， 和激活 NFκB 信号通路抑制离体大鼠胰腺胰岛素 的合成， 然而并不清楚肠道菌群是否可以直接影响 2 型糖尿病患者胰岛 Β 细胞质量及功能， 目前也无 法检测与之有关的胰岛和肠肝基因 。未来的研究需 要更深入地探索肠道菌群与 2 型糖尿病之间的关 系， 并寻找治疗 2 型糖尿病的新路径。 参考文献：
［ 1］ Cani PD，Delzenne NM． The role of the gut microbiota in energy ． Curr Pharm Des，2009 ， 15 metabolism and metabolic disease［J］ （ 13 ） ： 15461558． ［ 2］ Larsen N，Vogensen FK，van den Berg FWJ，et al． Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from nondiabetic adults［J］ ． PLoS One， 2010 ， 5 （ 2 ） ： 9085． ［ 3］ Karlsson FH，Tremaroli V，Nookaew I，et al． Gut metagenome in European women with normal，impaired and diabetic glucose control［ J］． Nature， 2013 ， 498 （ 7452 ） ： 99103． ［ 4］ Qin J，Li Y，Cai Z， et al． A metagenomewide association study of J］ ． Nature， 2012 ， 490 （ 7418 ） ： gut microbiota in type 2 diabetes［ 5560． ［ 5］ Membrez M，Blancher F，Jaquet M，et al． Gut microbiot a modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice［ J］． FASEB J， 2008 ， 22 （ 62 ） ： 2416-2426． ［ 6］ Cani PD， Amar J， Iglesias MA， et al． Metabolic endotoxemia initi56 （ 12 ） ： ates obesity and insulin resistance［J］． Diabetes，2014 ， 17611772． ［ 7］ Pickup JC，Crook MA． Is type Ⅱdiabetes mellitus a disease of the innate immunesystem［J］． Diabetologia，1988 ， 41 （ 10 ） ： 12411248． ［ 8］ Lamprecht M，Bogner S，Schippinger G，et al． Probiotic supplementation affects markers of intestinal barrier，oxidation，and inflammation in trained men； a randomized，doubleblinded，placebocontrolled trial［ J］． J Int Soc Sports Nutr， 2012 ， 9 （ 1 ） ： 45． ［ 9］ Peng L，Li ZＲ，Green ＲS，et al． Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMPactivated protein kinase in Caco2 cell monolayers［J］ ． J Nutr， 2009 ， 139 （ 9 ） ： 16191625． ［ 10］ Fasano A． Zonulin and its regulation of intestinal barrier function： the biological door to inflammation， autoimmunity and cancer［J］ ． Physiol Ｒev， 2011 ， 91 （ 1 ） ： 151175． ［ 11］ Hotamisligil GS． Inflammation and metabolic disorders［J］． Nature， 2006 ， 444 （ 712 ） ： 860867． ［ 12］ Samuel BS，Shaito A，Motoike T， et al． Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the shortchain fattyacid binding G proteincoupled receptor Gpr41［ J］ ． Proc Natl Acad Sci 2008 ， 105 （ 43 ） ： 1676716772． U S A， ［ 13］ Ding H，Wang T，Hooper LV，et al． The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage［J］． Proc Natl Acad USA， 2004 ， 101 （ 44 ） ： 1571815712． ［ 14］ Bckhed F，Ding H，Wang T，Hooper LV， et al． The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage［J］． Proc Natl U S A ， 2004 ， 101 （ 44 ） ： 1571815723． ［ 15］ BermudezSilva FJ，SanchezVera I，Suárez J，et al． Ｒole of cannabinoid CB2 receptors in glucose homeostasis in rats［J］． Eur J Pharmacol， 2007 ， 565 （ 13 ） ： 207211． ［ 16］ Xiao S，Fei N，Pang X，et al． A gut microbiotatargeted dietary intervention for amelioration of chronic inflammation underlying metabolic syndrome［J］． FEMS Microbiol Ecol，2014 ， 87 （ 2 ） ： 357367． ［ 17］ Cani PD，Bibiloni Ｒ，Knauf C，et al． Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemiainduced inflammation in highfat di57 etinduced obesity and diabetes in mice［J］． Diabetes，2008 ， （ 6 ） ： 14701481． ［ 18］ Cani PD，Geurts L，Matamoros S，et al． Glucose metabolism： focus on gut microbiota， the endocannabinoid system and beyond ［ J］ ． Diabetes Metab， 2014 ， 40 （ 4 ） ： 246257． ［ 19］ Cani PD，Osto M，Geurts L，et al． Involvement of gut microbiota in the development of lowgrade inflammation and type 2 diabetes 2012 ， 3 （ 4 ） ： 279288． associated with obesity［J］． Gut Microbes， ［ 20］ Kurdi P，Kawanishi K，Mizutani K． Mechanism of growth inhibition by free bile acids in lactobacilli and bifidobacteria［ J］． J Bac2006 ， 188 （ 5 ） ： 19791986． teriol， ［ 21］ Islam KB，Fukiya S，Hagio M，et al． Bile acid is a host factor thatregulates the composition of the cecal microbiota in rats［ J］． Gastro enterology， 2011 ， 141 （ 5 ） ： 17731781． ［ 22］ Prawitt J，Abdelkarim M，Stroeve JH，et al． Farnesoid X receptor deficiency improves glucose homeostasis in mouse modelsof obesity ［ J］ ． Diabetes， 2011 ， 60 （ 7 ） ： 18611871． ［ 23］ Ｒyan KK， Tremaroli V， Clemmensen C， et al． FXＲ is a molecular target forthe effects of vertical sleeve gastrectomy ［J］ ． Nature， 2014 ， 509 （ 7499 ） ： 183188． ［ 24］ Thomas C，Gioiello A，Noriega L，et al． TGＲ5mediated bile acidsensing controls glucose homeostasis［J］． Cell Metab，2009 ，10 （ 3 ） ： 167177． （ 收稿日期： 20151019 ）
［15 ］ 调节血糖的平衡 。 2． 5 调节胰岛素抵抗
通透性下降
［17 ］
。经益生元处理的老鼠， LPS、 细胞因
LPS 受体能够调节胰岛素 LPS 等促炎刺激物激活细胞内 c抵抗的关键过程，
子水平降低， 肝脏炎症和氧化应激指标表达下降 。 2 （ GLP2 ） 在调节肠黏膜完整性、 胰高血糖素样肽肠道上皮细胞增殖和预防细胞凋亡中发挥重要作 2 的表达， 用。益生元增强 GLP而益生元的拮抗剂 2 的效应。GLP2 能促进胃肠道黏膜表面 消除 GLP面积的扩张， 刺激碳水化合物和氨基酸营养物质的 吸收， 提高黏膜己糖的运输， 加强编码营养转运蛋白 基因的表达及与消化道有关多种酶的表达 。总之通 2 表达增加， 过改变肠道菌群的组成能够引起 GLP有利于维持肠道黏膜的稳定性， 从而改善糖尿病患 者的肠道屏障功能。 可见， 肠道菌群在肠道黏膜通 透性的维持和代谢性内毒素血症的过程中发挥重要 作用。 2． 3 肥胖与 2 型糖尿病关系密切， 肥胖者的外周组织胰岛素受体数目减少、 葡萄糖氧 调节能量代谢 化利用和非氧化利用障碍、 胰岛素对肝糖输出的移 植作用降低和游离脂肪酸代谢增高均可影响葡萄糖 需分泌更多的胰岛素代偿缺陷。 肠道菌群 的利用， 具有调节宿主体质量和能量代谢的作用。 Bckhed ［14 ］ 等 发现， 传统饲养的小鼠身体总脂肪量高于无菌 饲养小鼠总脂肪量， 给无菌小鼠移植传统饲养小鼠 14 d 后无菌小鼠的身体总脂肪比增加 的肠道菌群， 了 57% ， 肠道菌群能通过增加肠道上皮的毛细血管 密度来促进肠道的吸收。 有研究发现， 无菌小鼠的 小肠绒毛上皮细胞的毛细血管浓度增加了 2 倍 。 另外， 肠道菌群通过将膳食多糖发酵为丁酸盐等产 物， 在调节脂肪和葡萄糖代谢方面发挥重要作用 。 2． 4 调节内源性大麻素系统（ ECB ） 研究［18］表明 LPS、 代谢 内 毒 素 和 神 经 系 统 之 间 存 在 紧 密 关 系。 ECB 通 过 激 活 两 G 蛋 白 偶 联 受 体， 即大麻素 1 （ CB1 ） 受体和 2 （ CB2 ） 发挥大部分功能。 肠道菌群 CB2 受体水平与肠道乳酸菌数量 调节 ECB 的表达， 呈正相关， 与梭状芽孢杆菌的数量呈负相关。 ECB 通过 CB1 受体可以控制肠道渗透性和血浆 LPS 的 ［19 ］ 水平 。ECB 调节肠道渗透性与肠道黏膜上皮的 CB1 受体表达受阻能 紧密连接蛋白的定植与分配， 102
［6 ］ TLP4 激活炎症的级联反应， 从而诱发慢性炎症 。
短链氨基酸（ SCFAs） 是指碳链中碳原子小于 6 个的 有机脂肪酸， 其不仅是肠上皮细胞重要的能量来源 ， 还可影响肠黏膜屏障和肠上皮细胞的通透性 、 氧化 应激反应等。SCFAs 通过平衡炎症介质的表达来发 挥抗炎作用， 主要与其调节白细胞和脂肪细胞的功 能、 降低细胞因子、 趋化因子的表达和产生有关， 并 减少由 LPS 介导的中性粒细胞 TNFα 的释放。 此 外 SCFAs 能够通过组织内皮细胞黏附分子的下调， 阻止白细胞的趋化性， 减少脂肪组织的炎症浸润。 2． 2 维持肠道黏膜通透性 正常居住在肠道中的 细菌在一定条件下可以穿过相对完整的黏膜上皮进 入组织， 肠内细菌向肠外组织迁移的这一现象成为 细菌移位。肠道黏膜在营养素的吸收和屏障功能调 节中发挥重要作用， 可以防止肠道细菌发生移位。 101
［13 ］
Jun 氨基末端激酶 （ JNK ） 和 IκB 激酶 β （ IKKβ ） 通 IKKβ 激活 NF路， κB 和刺激炎症的发生从而引起 JNK 活化促进磷酸化胰岛素受体底物 胰岛素抵抗， 抑制胰岛素正常信号的传导导致胰岛素抵抗 ， 从而 使胰岛细胞的功能受损影响胰岛素的释放 ， 减少胰 岛素诱导的葡萄糖分泌。LPS 可影响其他器官的功 能， 进而导致胰岛素抵抗。因此内毒素血症、 炎症及 胰岛素抵抗引发的糖尿病与肠道菌群失调有关 。 2． 6 调节胆汁酸代谢 肠道菌群还可影响胆汁酸 的代谢， 胆酸和鹅脱氧胆酸是胆固醇合成的主要胆 汁酸， 一旦最初的胆汁酸如胆酸和鹅脱氧胆酸到达 肠道， 可通过肠道细菌转化为次级胆汁酸。 肠道微 生物在胆汁酸代谢中起重要作用 。脱氧胆酸是主要 的次级胆汁酸， 其生成需要通过大肠梭状芽孢杆菌 经 7 α脱羟基反应的参与。 与无菌小鼠相比， 规范 化培养的小鼠胆囊和小肠的胆汁酸水平明显降低 ， 但盲肠、 结肠和粪便中的胆汁酸明显增高。 肠道菌 群可以激活胆汁酸受体从而减少胆汁酸合成酶的表 反过来胆汁酸的抗菌活性有助于抑制肠道细菌 达， 定殖和生长。 胆汁酸的抗菌活性主要与膜损伤有 ［20 ］ 关 。只有能够适应生理浓度的胆汁酸才能够在 肠道中生存。 给大鼠喂养胆汁酸增加厚壁菌门 / 拟 杆菌门的比例， 这种变化与高脂喂养的小鼠变化相 似
过增加循环胆汁酸和肠道菌群的转换有助于 VSG ［23 ］ 术后患者体质量的下降及糖耐量的改善 。 激活 肠内分 泌 L 细 胞 的 GPCＲ1 导 致 胰 高 血 糖 素 样 肽 （ GLP1 ） 释放， 能够改善肝脏和胰腺的功能并增加
［24 ］ 肥胖小鼠的糖耐量 。 肠道菌群富含胆汁盐的水 解酶， 通过降低牛磺酸早期解离的速度可以使牛磺
［5 ］
。推测干酪乳杆菌可能通过恢复 NO 的动
mail： 675065849@ qq． com） 通信作者： 梁瑜祯（ E-
山东医药 2016 年第 56 卷第 9 期 肠黏膜的完整性通过细胞间紧密连接 、 黏液分泌、 抗 原肽、 免疫蛋白分泌物来实现。 Zonulin 蛋白是肠道 紧密连接的调节器。 Zonulin 蛋白浓度的变化与肠 ［10 15 ］ 。 肠道 道紧密连接的能力和胃肠渗透压有关
山东医药 2016 年第 56 卷第 9 期
肠道菌群与 2 型糖尿病关系的 研究进展
薛静静， 梁瑜祯 （ 广西医科大学， 南宁 530021 ）
2 型糖尿病患者可发生肠道菌群失调 ， 摘要： 肠道菌群与 2 型糖尿病关系密切， 影响宿主的能量代谢、 炎症反应 “通道 ” ， 诱发低度 等。肠道细菌可以影响机体糖类及能量的吸收 ； 肠道屏障功能障碍为细菌内毒素的入侵提供了 炎症及胰岛素抵抗； 而内源性大麻素系统能够调节肠道渗透性和血浆脂多糖的水平 ； 肠道菌群失调还可诱发胰岛 素抵抗及影响胆汁酸的代谢 。 关键词： 2 型糖尿病； 肠道菌群； 肥胖 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002266X． 2016． 09． 041 中图分类号： Ｒ587． 1 文献标志码： A 266X（ 2016 ） 09010103 文章编号： 1002-
［5 ］
和炎症活化信号增强是低度炎症的特
征， 肠道微生物分子如脂多糖 （ LPS ） 是炎症网络反 应的启动 因 子， 并在其以后的炎症反应中发挥作 用
［6 8 ］
。肠道菌群失调使得肠道上皮细胞紧密连接
调。研究发现， 糖尿病患者肠道内厚壁菌门和梭状 拟杆菌和 β 变形菌的 芽孢杆菌类的比例显著下降， 比例增加， 拟杆菌 / 厚壁菌门、 拟杆菌 / 普雷沃菌的比 例与血糖水平相关， 糖尿病患者变形杆菌比例显著
［16 ］ 黏膜通透性的增加可以使内毒素增加 。 有研究 对 23 位男性补充 6 个益生菌菌株， 结果显示益生菌 ［8 ］ 有增强肠道黏膜完整性的作用 。 对志愿者补充 益生元， 结果显示其肠道微生物发生了变化且肠道
够提高肠道黏膜紧密连接蛋白的数量， 从而改善其 屏障功能。因此， 肠道菌群通过 ECB 系统和 LPS 在 调节肠道通透性方面发挥重要作用。 ECB 系统对 CB2 受体激活能够改善小鼠的 血糖调节也有影响， 糖耐量， 而 CB1 受体阻滞剂和 CB2 受体激动剂作用 相似， 提示 ECB 通过 CB1 和 CB2 受体的相互作用
者存在中等强度的肠道菌群失调， 产生丁酸的肠道 菌群减少而各种致病菌却增加。 可见， 糖尿病患者 同时调节肠道菌群可影响 确实存在肠道菌群失调， 糖代谢、 改善胰岛素抵抗、 提高胰岛素敏感性。利用 干酪乳杆菌干预四氧嘧啶糖尿病模型小鼠 15 d 后 NO 水平与糖尿病病程密 发现， 血糖水平显著下降， 切相关
明显减弱四氧嘧啶所致的胰岛损伤 ， 保护和 态平衡， 修复胰岛细胞功能， 进而影响血糖代谢。 2 2． 1 肠道菌群在 2 型糖尿病发生发展中的作用机制 调节炎症反应 2 型糖尿病是一种伴有细胞
因子增高的慢性炎症疾病， 这些炎症因子可上调胰 脂肪组织、 肌肉的敏感性， 从而产 岛素靶器官肝脏、 生胰岛素抵抗， 导致 2 型糖尿病的发生。 细胞因子 网络失衡
2 型糖尿病是一组慢性血浆葡萄糖水平升高为 特征的代谢性疾病， 研究表明其发病主要与胰岛素 抵抗和胰岛 Β 细胞功能缺陷、 肥胖、 高热量饮食及 ［1 ］ 生活方式有关。而近年来的研究 发现， 肠道菌群 2 型糖尿病患者可发生肠 与 2 型糖尿病关系密切， 影响宿主的能量代谢、 炎症反应等； 同 道菌群失调， 时调节肠道菌群可以影响糖代谢 ， 改善胰岛素抵抗， 提高胰岛素的敏感性。本文就肠道菌群与糖尿病关 系的研究进展作一综述， 旨在为糖尿病的临床治疗 提供新的思路。 1 肠道菌群失调与 2 型糖尿病的相关性 近年来研究表明， 糖尿病患者伴有肠道菌群失
发生破坏， 肠道渗透性增加使 LPS 经由变弱的肠道 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ障 进 入 组 织， 通 过 免 疫 细 胞 表 面 的 LPS / CD14 /
［21 ］
。胆汁酸作为信号传导分子和细胞受体配体
在葡萄糖的代谢中发挥重要作用 。胆汁酸能激活法 同 呢醇 X 受体（ FXＲ） 和 G 蛋白偶联受体（ GPCＲ1 ） ， 时通过 FXＲ 抑制糖异生基因的表达。 敲除 ob / ob 小鼠 FXＲ 受体， 能够提高小鼠的血糖、 糖耐量及脂
［22 ］ 肪组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 。 垂 直 套 筒 胃 切 除 （ VSG） 是治疗糖尿病合并肥胖的有效手段， FXＲ 通
山东医药 2016 年第 56 卷第 9 期 酸胆汁酸的水平升高。 综上所述， 肠道菌群与 2 型糖尿病关系密切， 肠 道菌群可能是导致 2 型糖尿病的又一病因。但目前 LPS 能 够 通 过 结 合 TLＲ4 仍有许多问题亟待解决， 和激活 NFκB 信号通路抑制离体大鼠胰腺胰岛素 的合成， 然而并不清楚肠道菌群是否可以直接影响 2 型糖尿病患者胰岛 Β 细胞质量及功能， 目前也无 法检测与之有关的胰岛和肠肝基因 。未来的研究需 要更深入地探索肠道菌群与 2 型糖尿病之间的关 系， 并寻找治疗 2 型糖尿病的新路径。 参考文献：
［ 1］ Cani PD，Delzenne NM． The role of the gut microbiota in energy ． Curr Pharm Des，2009 ， 15 metabolism and metabolic disease［J］ （ 13 ） ： 15461558． ［ 2］ Larsen N，Vogensen FK，van den Berg FWJ，et al． Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from nondiabetic adults［J］ ． PLoS One， 2010 ， 5 （ 2 ） ： 9085． ［ 3］ Karlsson FH，Tremaroli V，Nookaew I，et al． Gut metagenome in European women with normal，impaired and diabetic glucose control［ J］． Nature， 2013 ， 498 （ 7452 ） ： 99103． ［ 4］ Qin J，Li Y，Cai Z， et al． A metagenomewide association study of J］ ． Nature， 2012 ， 490 （ 7418 ） ： gut microbiota in type 2 diabetes［ 5560． ［ 5］ Membrez M，Blancher F，Jaquet M，et al． Gut microbiot a modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice［ J］． FASEB J， 2008 ， 22 （ 62 ） ： 2416-2426． ［ 6］ Cani PD， Amar J， Iglesias MA， et al． Metabolic endotoxemia initi56 （ 12 ） ： ates obesity and insulin resistance［J］． Diabetes，2014 ， 17611772． ［ 7］ Pickup JC，Crook MA． Is type Ⅱdiabetes mellitus a disease of the innate immunesystem［J］． Diabetologia，1988 ， 41 （ 10 ） ： 12411248． ［ 8］ Lamprecht M，Bogner S，Schippinger G，et al． Probiotic supplementation affects markers of intestinal barrier，oxidation，and inflammation in trained men； a randomized，doubleblinded，placebocontrolled trial［ J］． J Int Soc Sports Nutr， 2012 ， 9 （ 1 ） ： 45． ［ 9］ Peng L，Li ZＲ，Green ＲS，et al． Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMPactivated protein kinase in Caco2 cell monolayers［J］ ． J Nutr， 2009 ， 139 （ 9 ） ： 16191625． ［ 10］ Fasano A． Zonulin and its regulation of intestinal barrier function： the biological door to inflammation， autoimmunity and cancer［J］ ． Physiol Ｒev， 2011 ， 91 （ 1 ） ： 151175． ［ 11］ Hotamisligil GS． Inflammation and metabolic disorders［J］． Nature， 2006 ， 444 （ 712 ） ： 860867． ［ 12］ Samuel BS，Shaito A，Motoike T， et al． Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the shortchain fattyacid binding G proteincoupled receptor Gpr41［ J］ ． Proc Natl Acad Sci 2008 ， 105 （ 43 ） ： 1676716772． U S A， ［ 13］ Ding H，Wang T，Hooper LV，et al． The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage［J］． Proc Natl Acad USA， 2004 ， 101 （ 44 ） ： 1571815712． ［ 14］ Bckhed F，Ding H，Wang T，Hooper LV， et al． The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage［J］． Proc Natl U S A ， 2004 ， 101 （ 44 ） ： 1571815723． ［ 15］ BermudezSilva FJ，SanchezVera I，Suárez J，et al． Ｒole of cannabinoid CB2 receptors in glucose homeostasis in rats［J］． Eur J Pharmacol， 2007 ， 565 （ 13 ） ： 207211． ［ 16］ Xiao S，Fei N，Pang X，et al． A gut microbiotatargeted dietary intervention for amelioration of chronic inflammation underlying metabolic syndrome［J］． FEMS Microbiol Ecol，2014 ， 87 （ 2 ） ： 357367． ［ 17］ Cani PD，Bibiloni Ｒ，Knauf C，et al． Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemiainduced inflammation in highfat di57 etinduced obesity and diabetes in mice［J］． Diabetes，2008 ， （ 6 ） ： 14701481． ［ 18］ Cani PD，Geurts L，Matamoros S，et al． Glucose metabolism： focus on gut microbiota， the endocannabinoid system and beyond ［ J］ ． Diabetes Metab， 2014 ， 40 （ 4 ） ： 246257． ［ 19］ Cani PD，Osto M，Geurts L，et al． Involvement of gut microbiota in the development of lowgrade inflammation and type 2 diabetes 2012 ， 3 （ 4 ） ： 279288． associated with obesity［J］． Gut Microbes， ［ 20］ Kurdi P，Kawanishi K，Mizutani K． Mechanism of growth inhibition by free bile acids in lactobacilli and bifidobacteria［ J］． J Bac2006 ， 188 （ 5 ） ： 19791986． teriol， ［ 21］ Islam KB，Fukiya S，Hagio M，et al． Bile acid is a host factor thatregulates the composition of the cecal microbiota in rats［ J］． Gastro enterology， 2011 ， 141 （ 5 ） ： 17731781． ［ 22］ Prawitt J，Abdelkarim M，Stroeve JH，et al． Farnesoid X receptor deficiency improves glucose homeostasis in mouse modelsof obesity ［ J］ ． Diabetes， 2011 ， 60 （ 7 ） ： 18611871． ［ 23］ Ｒyan KK， Tremaroli V， Clemmensen C， et al． FXＲ is a molecular target forthe effects of vertical sleeve gastrectomy ［J］ ． Nature， 2014 ， 509 （ 7499 ） ： 183188． ［ 24］ Thomas C，Gioiello A，Noriega L，et al． TGＲ5mediated bile acidsensing controls glucose homeostasis［J］． Cell Metab，2009 ，10 （ 3 ） ： 167177． （ 收稿日期： 20151019 ）
［15 ］ 调节血糖的平衡 。 2． 5 调节胰岛素抵抗
通透性下降
［17 ］
。经益生元处理的老鼠， LPS、 细胞因
LPS 受体能够调节胰岛素 LPS 等促炎刺激物激活细胞内 c抵抗的关键过程，
子水平降低， 肝脏炎症和氧化应激指标表达下降 。 2 （ GLP2 ） 在调节肠黏膜完整性、 胰高血糖素样肽肠道上皮细胞增殖和预防细胞凋亡中发挥重要作 2 的表达， 用。益生元增强 GLP而益生元的拮抗剂 2 的效应。GLP2 能促进胃肠道黏膜表面 消除 GLP面积的扩张， 刺激碳水化合物和氨基酸营养物质的 吸收， 提高黏膜己糖的运输， 加强编码营养转运蛋白 基因的表达及与消化道有关多种酶的表达 。总之通 2 表达增加， 过改变肠道菌群的组成能够引起 GLP有利于维持肠道黏膜的稳定性， 从而改善糖尿病患 者的肠道屏障功能。 可见， 肠道菌群在肠道黏膜通 透性的维持和代谢性内毒素血症的过程中发挥重要 作用。 2． 3 肥胖与 2 型糖尿病关系密切， 肥胖者的外周组织胰岛素受体数目减少、 葡萄糖氧 调节能量代谢 化利用和非氧化利用障碍、 胰岛素对肝糖输出的移 植作用降低和游离脂肪酸代谢增高均可影响葡萄糖 需分泌更多的胰岛素代偿缺陷。 肠道菌群 的利用， 具有调节宿主体质量和能量代谢的作用。 Bckhed ［14 ］ 等 发现， 传统饲养的小鼠身体总脂肪量高于无菌 饲养小鼠总脂肪量， 给无菌小鼠移植传统饲养小鼠 14 d 后无菌小鼠的身体总脂肪比增加 的肠道菌群， 了 57% ， 肠道菌群能通过增加肠道上皮的毛细血管 密度来促进肠道的吸收。 有研究发现， 无菌小鼠的 小肠绒毛上皮细胞的毛细血管浓度增加了 2 倍 。 另外， 肠道菌群通过将膳食多糖发酵为丁酸盐等产 物， 在调节脂肪和葡萄糖代谢方面发挥重要作用 。 2． 4 调节内源性大麻素系统（ ECB ） 研究［18］表明 LPS、 代谢 内 毒 素 和 神 经 系 统 之 间 存 在 紧 密 关 系。 ECB 通 过 激 活 两 G 蛋 白 偶 联 受 体， 即大麻素 1 （ CB1 ） 受体和 2 （ CB2 ） 发挥大部分功能。 肠道菌群 CB2 受体水平与肠道乳酸菌数量 调节 ECB 的表达， 呈正相关， 与梭状芽孢杆菌的数量呈负相关。 ECB 通过 CB1 受体可以控制肠道渗透性和血浆 LPS 的 ［19 ］ 水平 。ECB 调节肠道渗透性与肠道黏膜上皮的 CB1 受体表达受阻能 紧密连接蛋白的定植与分配， 102
［6 ］ TLP4 激活炎症的级联反应， 从而诱发慢性炎症 。
短链氨基酸（ SCFAs） 是指碳链中碳原子小于 6 个的 有机脂肪酸， 其不仅是肠上皮细胞重要的能量来源 ， 还可影响肠黏膜屏障和肠上皮细胞的通透性 、 氧化 应激反应等。SCFAs 通过平衡炎症介质的表达来发 挥抗炎作用， 主要与其调节白细胞和脂肪细胞的功 能、 降低细胞因子、 趋化因子的表达和产生有关， 并 减少由 LPS 介导的中性粒细胞 TNFα 的释放。 此 外 SCFAs 能够通过组织内皮细胞黏附分子的下调， 阻止白细胞的趋化性， 减少脂肪组织的炎症浸润。 2． 2 维持肠道黏膜通透性 正常居住在肠道中的 细菌在一定条件下可以穿过相对完整的黏膜上皮进 入组织， 肠内细菌向肠外组织迁移的这一现象成为 细菌移位。肠道黏膜在营养素的吸收和屏障功能调 节中发挥重要作用， 可以防止肠道细菌发生移位。 101
［13 ］
Jun 氨基末端激酶 （ JNK ） 和 IκB 激酶 β （ IKKβ ） 通 IKKβ 激活 NF路， κB 和刺激炎症的发生从而引起 JNK 活化促进磷酸化胰岛素受体底物 胰岛素抵抗， 抑制胰岛素正常信号的传导导致胰岛素抵抗 ， 从而 使胰岛细胞的功能受损影响胰岛素的释放 ， 减少胰 岛素诱导的葡萄糖分泌。LPS 可影响其他器官的功 能， 进而导致胰岛素抵抗。因此内毒素血症、 炎症及 胰岛素抵抗引发的糖尿病与肠道菌群失调有关 。 2． 6 调节胆汁酸代谢 肠道菌群还可影响胆汁酸 的代谢， 胆酸和鹅脱氧胆酸是胆固醇合成的主要胆 汁酸， 一旦最初的胆汁酸如胆酸和鹅脱氧胆酸到达 肠道， 可通过肠道细菌转化为次级胆汁酸。 肠道微 生物在胆汁酸代谢中起重要作用 。脱氧胆酸是主要 的次级胆汁酸， 其生成需要通过大肠梭状芽孢杆菌 经 7 α脱羟基反应的参与。 与无菌小鼠相比， 规范 化培养的小鼠胆囊和小肠的胆汁酸水平明显降低 ， 但盲肠、 结肠和粪便中的胆汁酸明显增高。 肠道菌 群可以激活胆汁酸受体从而减少胆汁酸合成酶的表 反过来胆汁酸的抗菌活性有助于抑制肠道细菌 达， 定殖和生长。 胆汁酸的抗菌活性主要与膜损伤有 ［20 ］ 关 。只有能够适应生理浓度的胆汁酸才能够在 肠道中生存。 给大鼠喂养胆汁酸增加厚壁菌门 / 拟 杆菌门的比例， 这种变化与高脂喂养的小鼠变化相 似
过增加循环胆汁酸和肠道菌群的转换有助于 VSG ［23 ］ 术后患者体质量的下降及糖耐量的改善 。 激活 肠内分 泌 L 细 胞 的 GPCＲ1 导 致 胰 高 血 糖 素 样 肽 （ GLP1 ） 释放， 能够改善肝脏和胰腺的功能并增加
［24 ］ 肥胖小鼠的糖耐量 。 肠道菌群富含胆汁盐的水 解酶， 通过降低牛磺酸早期解离的速度可以使牛磺
［5 ］
。推测干酪乳杆菌可能通过恢复 NO 的动
mail： 675065849@ qq． com） 通信作者： 梁瑜祯（ E-
山东医药 2016 年第 56 卷第 9 期 肠黏膜的完整性通过细胞间紧密连接 、 黏液分泌、 抗 原肽、 免疫蛋白分泌物来实现。 Zonulin 蛋白是肠道 紧密连接的调节器。 Zonulin 蛋白浓度的变化与肠 ［10 15 ］ 。 肠道 道紧密连接的能力和胃肠渗透压有关
山东医药 2016 年第 56 卷第 9 期
肠道菌群与 2 型糖尿病关系的 研究进展
薛静静， 梁瑜祯 （ 广西医科大学， 南宁 530021 ）
2 型糖尿病患者可发生肠道菌群失调 ， 摘要： 肠道菌群与 2 型糖尿病关系密切， 影响宿主的能量代谢、 炎症反应 “通道 ” ， 诱发低度 等。肠道细菌可以影响机体糖类及能量的吸收 ； 肠道屏障功能障碍为细菌内毒素的入侵提供了 炎症及胰岛素抵抗； 而内源性大麻素系统能够调节肠道渗透性和血浆脂多糖的水平 ； 肠道菌群失调还可诱发胰岛 素抵抗及影响胆汁酸的代谢 。 关键词： 2 型糖尿病； 肠道菌群； 肥胖 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002266X． 2016． 09． 041 中图分类号： Ｒ587． 1 文献标志码： A 266X（ 2016 ） 09010103 文章编号： 1002-
［5 ］
和炎症活化信号增强是低度炎症的特
征， 肠道微生物分子如脂多糖 （ LPS ） 是炎症网络反 应的启动 因 子， 并在其以后的炎症反应中发挥作 用
［6 8 ］
。肠道菌群失调使得肠道上皮细胞紧密连接
调。研究发现， 糖尿病患者肠道内厚壁菌门和梭状 拟杆菌和 β 变形菌的 芽孢杆菌类的比例显著下降， 比例增加， 拟杆菌 / 厚壁菌门、 拟杆菌 / 普雷沃菌的比 例与血糖水平相关， 糖尿病患者变形杆菌比例显著
［16 ］ 黏膜通透性的增加可以使内毒素增加 。 有研究 对 23 位男性补充 6 个益生菌菌株， 结果显示益生菌 ［8 ］ 有增强肠道黏膜完整性的作用 。 对志愿者补充 益生元， 结果显示其肠道微生物发生了变化且肠道
够提高肠道黏膜紧密连接蛋白的数量， 从而改善其 屏障功能。因此， 肠道菌群通过 ECB 系统和 LPS 在 调节肠道通透性方面发挥重要作用。 ECB 系统对 CB2 受体激活能够改善小鼠的 血糖调节也有影响， 糖耐量， 而 CB1 受体阻滞剂和 CB2 受体激动剂作用 相似， 提示 ECB 通过 CB1 和 CB2 受体的相互作用
者存在中等强度的肠道菌群失调， 产生丁酸的肠道 菌群减少而各种致病菌却增加。 可见， 糖尿病患者 同时调节肠道菌群可影响 确实存在肠道菌群失调， 糖代谢、 改善胰岛素抵抗、 提高胰岛素敏感性。利用 干酪乳杆菌干预四氧嘧啶糖尿病模型小鼠 15 d 后 NO 水平与糖尿病病程密 发现， 血糖水平显著下降， 切相关
明显减弱四氧嘧啶所致的胰岛损伤 ， 保护和 态平衡， 修复胰岛细胞功能， 进而影响血糖代谢。 2 2． 1 肠道菌群在 2 型糖尿病发生发展中的作用机制 调节炎症反应 2 型糖尿病是一种伴有细胞
因子增高的慢性炎症疾病， 这些炎症因子可上调胰 脂肪组织、 肌肉的敏感性， 从而产 岛素靶器官肝脏、 生胰岛素抵抗， 导致 2 型糖尿病的发生。 细胞因子 网络失衡
2 型糖尿病是一组慢性血浆葡萄糖水平升高为 特征的代谢性疾病， 研究表明其发病主要与胰岛素 抵抗和胰岛 Β 细胞功能缺陷、 肥胖、 高热量饮食及 ［1 ］ 生活方式有关。而近年来的研究 发现， 肠道菌群 2 型糖尿病患者可发生肠 与 2 型糖尿病关系密切， 影响宿主的能量代谢、 炎症反应等； 同 道菌群失调， 时调节肠道菌群可以影响糖代谢 ， 改善胰岛素抵抗， 提高胰岛素的敏感性。本文就肠道菌群与糖尿病关 系的研究进展作一综述， 旨在为糖尿病的临床治疗 提供新的思路。 1 肠道菌群失调与 2 型糖尿病的相关性 近年来研究表明， 糖尿病患者伴有肠道菌群失