恶性肿瘤的生物化疗研究及进展

・综述・恶性肿瘤的生物化疗研究及进展

于丹丹　魏于全

肿瘤生物治疗是以分子生物学、免疫学等前沿科学为基础，通过调节或增强机体原本固有的内在防御机制或生物制剂的作用，达到抑制或消除恶性肿瘤目的的一种较新的治疗手段。常规的化学治疗通常是使用细胞毒药物来杀伤恶性肿瘤细胞，在杀伤肿瘤同时也损害机体本身的造血和器官功能，并且易产生耐药而治疗失败。由于大多数生物治疗手段均不直接杀伤肿瘤细胞，而化疗又常需要与其他疗法结合以提高疗效，减轻毒副反应。因此，将化疗和生物治疗有机结合起来能够增加抗肿瘤作用，同时又不增加化疗的不良反应，成为一种新的肿瘤治疗手段。

生物化疗就是一种生物治疗和化疗联合应用于恶性肿瘤的全新治疗模式，根据肿瘤的病理、分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好疗效，达到最大限度地改善患者生存质量的目的［１］。主要通过将分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等各种生物疗法和化疗按照一定形式有机结合，达到更加有效抑制肿瘤的目的。这种全新的治疗模式，在恶性肿瘤治疗过程中扮演愈来愈重要的角色。

一、生物化疗的理论依据［１］

单纯剂量依赖性化疗主要通过细胞毒杀伤作用抑制肿瘤，会损伤正常的脏器功能。生物治疗可改善机体免疫状态，减轻化疗毒副反应；每次化疗只能杀伤一定比例的癌细胞，而生物治疗可清除隐匿癌细胞，对于恶性肿瘤的清除具有互补作用；生物治疗另外可作为化疗失败后补救性治疗。肿瘤生物化疗的着眼点既追求疗效叠加，也追求不良反应持平；其根据立足于各自单用时的有效性和合用时的更有效性，在最大限度改善患者生存质量的同时尽量取得更好的治疗效果。

二、生物化疗的特点和原理

（一）生物化疗提高机体对肿瘤的免疫反应

常规化疗一般选用药物最大耐受剂量（ＭＴＤ），以求最大程度杀死增殖期肿瘤细胞，但其往往会严重抑制机体的自身免疫系统，并导致骨髓抑制等不良反应，虽然可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但大多数患者只能达到暂时缓解。小剂量节律化疗联合生物治疗可以增加肿瘤对疫苗刺激的反应性，提高肿瘤疫苗抗癌效果［２］。

牛津大学癌症中心发现［２］，当抗肿瘤病毒疫苗联合节律化疗时，诱导肿瘤产生的细胞毒淋巴细胞（ＣＴＬ）的活性与采用病毒疫苗单独治疗相比较有明显提高；节律化疗对ＣＴＬ细胞的增殖没有影响，并且能够对ＣＤ４３阴性的免疫记忆细胞无杀伤作用，因此不会影响免疫细胞对刺激的反应活性，所以生物化疗不但可以提高抗肿瘤效果，而且可以减少化疗药物用量，从而减少治疗过程中的不良反应。

另一项Ⅱ期临床研究报道［３］，３２例非小细胞肺癌患者均经过手术治疗，淋巴结分期为Ｎ２，术后给予４周期标准化疗联合树突状细胞（ＤＣ）免疫治疗，持续使用两年，随访结果：其２年生存率为８８畅９％，５年生存率为５２畅９％。以生物化疗作为术后辅助治疗的模式无疑为实体瘤的治疗拓展了新的空间。

（二）生物化疗可逆转恶性肿瘤的化疗耐药

肿瘤对化疗药物的耐药机制非常复杂，目前已经从分子水平阐明了很多机制。生物治疗主要是通过调节生物信号通路而影响肿瘤的增殖，诱导肿瘤的凋亡。依据生物治疗的原理，针对产生化疗耐药的分子机制，选择合适的靶点，设计生物靶向药物，从而可以抑制肿瘤对化疗耐药的生物信号通路，逆转肿瘤对化疗药物的耐药而达到治疗肿瘤的目的。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等［４］发现，在治疗对伊立替康（ＣＰＴ唱１１）化疗耐药的转移性结肠癌过程中，联合西妥昔单抗后继续ＣＰＴ唱１１治疗比单独继续使用

ＣＰＴ唱１１有效率提高了１倍，因此认为西妥昔单抗有逆转结肠癌肿瘤对ＣＰＴ唱１１耐药的作用。

凋亡抑制蛋白（ＩＡＰ）家族在肿瘤细胞的过表达会干扰肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞对化疗产生耐药。慢性淋巴细胞性白血病患者的ＣＤ４０过表达会诱导Ｂｃｌ唱ＸＬ和Ａｌ／Ｂｆｌ唱１等ＩＡＰ家族过表达，使患者对化疗药物耐药，Ｈａｌｌａｅｒｔ等［５］研究发现，用伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）作用于氟达拉滨（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）耐药的慢性淋巴细胞性白血病细胞株，能够恢复其对Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ的敏感性。

这些生物化疗逆转恶性肿瘤单纯化疗耐药的研究报道让我们对恶性肿瘤生物治疗与化疗的本质有了更深入的了解和认识，也为生物化疗的应用提供了有力的理论及实践依据。

（三）生物化疗能够增加化疗敏感性

肿瘤组织中的新生血管无论是结构还是功能与正常组织血管比较均存在不同，加上肿瘤组织生长的无方向性及不均匀性，局部血流和淋巴回流压力阶差快速升高，导致氧气和代谢物质运输受到影响，使肿瘤微环境产生缺氧和酸中毒。免疫细ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．１６．０４６

作者单位：４５００５２　郑州，武警河南总队医院肿瘤科（于丹丹）；四川大学华西医学院肿瘤分子生物实验室（魏于全）

通讯作者：于丹丹，Ｅｍａｉｌ：ｔａｎｂｌａｃｋ＠１２６．ｃｏｍ

胞的细胞毒功能受到低氧和酸性环境影响而降低，最终使肿瘤细胞在当前微环境中得以存活并增殖［６］。肿瘤组织中异常的微循环状况和血管结构对于抗恶性肿瘤的治疗形成了一堵难以突破的壁垒。只有使其恢复正常，才有可能提高放、化疗治疗肿瘤的有效率，同时也能阻止肿瘤细胞逸入血液或淋巴系统参与机体循环而导致远处转移。

血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是血管内皮细胞生长与存活最重要的因子之一，也是调控血管内皮细胞分裂与调节血管通透性最主要的因子，在成人异常增生组织和实体瘤中均有异位ＶＥＧＦ过度表达。阻断ＶＥＧＦ信号传导可使肿瘤血管发生功能上的改变，使局部氧供增加，增加药物的局部浓度，提高肿瘤对治疗的敏感性［７］。

贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ａｖａｓｔｉｎ）是针对ＶＥＧＦ的人源化单抗。Ｓｈａｈ等［８］报道４７例初治的晚期胃癌及胃唱食管结合部癌的患者接受贝伐单抗与ＩＣ（ＤＤＰ＋ＣＰＴ唱１１）联合治疗后中位ＴＴＰ为９．９个月，ＯＳ为１２．３个月，有效率为６５％，没有明显增加化疗药物ＣＰＴ唱１１及ＣＤＤＰ的不良反应，加用分子靶向治疗药物Ａｖａｓｔｉｎ后，ＣＰＴ唱１１联合ＣＤＤＰ治疗胃癌的有效率和生存期都明显改善。

（四）生物化疗的兼容性

生物靶向治疗所针对的是肿瘤发生发展过程中起到关键作用的某个信号转导通路，而某种相同的信号传导通路有可能在许多类型肿瘤的发生发展中都发挥着重要的作用，因此，一种靶向治疗药物有可能治疗多种恶性肿瘤。

厄洛替尼（Ｅｌｏｔｉｎｉｂ）是首个选择性地作用于ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶抑制剂。２００４年被ＦＤＡ批准用于非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的治疗，不久又成为１０多年来ＦＤＡ首次批准用于治疗晚期胰腺癌的药物，其中获批治疗胰腺癌的方案为Ｅｌｏｔｉｎｉｂ＋

Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ［９］。随后，又先后展开了多个关于这个生物化疗方案新适应证的研究。２００７年报道了这一方案应用于多方案治疗无效的晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验结果［１０］：患者临床获益率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＮＣ）为２５％，中位无进展生存时间为７２ｄ。这一研究将厄洛替尼引入更广阔的肿瘤治疗领域。曲妥珠单抗（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）主要是通过与人类表皮生长因子受体唱２（ＨＥＲ唱２）特异结合，影响生长信号的传递，下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性，用于ＨＥＲ唱２过表达的乳腺癌的患者。但近年研究显示［１１］，有２０％～３０％的胃癌患者也被发现存在ＨＥＲ唱２过表达的现象，因此，其对ＨＥＲ唱２过表达的胃癌患者的治疗，也应当起到不可小觑的作用。

（五）生物化疗的个体性

敏感性预测始终是肿瘤治疗领域一个不变的焦点。生物治疗敏感性的预测决定了生物化疗靶向的正确性。Ｋａｒａｐｅｔｉｓ证实对Ｋ唱ｒａｓ基因发生突变的患者使用西妥昔单抗（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）治疗，其生存获益与观察对照组比较没有差别，根据Ｋ唱ｒａｓ基因突变情况能够预测Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ治疗结肠癌的疗效［１２］。

化疗药物敏感性的预测是生物化疗的研究热点。一项多中心乳腺癌临床试验的数据表明：体内ＴＯＰ２α基因扩增的乳腺癌患者对葸环类化疗方案敏感，由此，ＦＤＡ批准Ｄａｋｏ′ｓＴＯＰ２αＦＩＳＨｐｈａｒｍＤｘａｓｓａｙ作为检测乳腺癌患者ＴＯＰ２α基因扩增的标准检测试剂盒，用来预测乳腺癌患者对蒽环类化疗方案的敏感性，指导进一步治疗［１３］。

三、生物化疗带来的新理念

（一）生物化疗可以逆转单药生物治疗的无效

恶性肿瘤的传统化疗中，肿瘤出现进展则提示可能出现耐药，原则上必须更换新的药物。生物化疗使这种理念发生了根本的转变。一项Ⅲ期临床研究ＧＢＧ唱２６试验证实：在单独使用生物靶向药物治疗肿瘤过程出现病情进展的情况下，将治疗模式调整为生物化疗仍可继续使用原靶向药物联合化疗药物［１４］。ＧＢＧ唱２６试验征募入组的病例均为以Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ为一线治疗失败的患者。一组患者改用卡培他滨（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）单药化疗；另一组患者使用Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ联合Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ治疗。单药Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ组患者的ＴＴＰ为５畅６个月；Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ＋Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ组患者ＴＴＰ为８畅２个月，继续Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ治疗使患者对治疗反应率从２７畅０％增加到４８畅０％。Ｈｅｒｍｉｎｅ临床试验［１５］结果类似于ＧＢＧ唱２６试验。这两个临床研究的结果从根本上改变了传统化疗无效必须更换药物的治疗理念。

（二）生物化疗推进了肿瘤的疗效评价

传统的ＲＥＣＩＳＴ或ＷＨＯ的评价标准是以肿瘤大小作为评价指标的，但在生物化疗的靶向治疗和免疫治疗中，其促肿瘤组织凋亡机制和传统的化疗药物细胞毒作用抗瘤机制存在诸多不同，肿瘤组织转变、转化的时程也有所不同，即使通过ＣＴ或ＭＲＩ检查证实肿瘤在体积上有增大的表现，也并不能说明靶向治疗或者免疫治疗无效，因为是通过信号传导通路干扰肿瘤的生长，也许在有效的治疗过程当中肿瘤组织中心已经发生坏死，但瘤体积的缩小却要经过一定的时间后才能表现出来。与此相对应，在生物化疗过程中影像学诊断中单纯的肿瘤直径或者体积缩小对于判断患者的生存期没有明显意义［１６］。由此，应用或者结合功能影像学诊断对肿瘤治疗进行疗效评价已逐渐进入临床。

ＰＥＴ／ＣＴ则是将ＰＥＴ和ＣＴ有机结合在一起，以代谢显像和定量分析为基础，从分子水平动态观察代谢物或药物在人体内的生理生化变化的技术，是目前临床上用以诊断和指导治疗肿瘤的最佳手段之一。可以同时放映病灶的病理生理变化和形态结构，明显提高诊断的准确性。

Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ＋ＦＯＬＦＩＲＩ（ＣＰＴ唱１１联合５唱ＦＵ／ＣＦ）治疗胃癌过程中，ＰＥＴ／ＣＴ显示在治疗开始４周时肿瘤组织ＳＵＶ值就出现变化［１７］，而传统ＣＴ检查肿瘤体积在８～１０周左右才出现变化；另一项评价Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ＋ＣＰＴ唱１１疗效的临床研究显示［１８］：治疗有效的患者的ＳＵＶ值在第７～１４天后就开始出现改变，并且此时不同的ＳＵＶ值已经能够提示患者不同的预后，但传统影像学评价治疗却需要平均４０ｄ后才会看到疗效。虽然功能影像学在肿瘤疗效评价中的应用起步不久，但是其准确到组织代