药源性肾损害
药物源性肾损伤生物标志物
药物源性肾损伤生物标志物作者：钱星凯潘秋莎杨凌来源：《世界中医药》2020年第23期摘要生物标志物是评判脏器的损伤和状态尤为重要的指标，其建立是生理和功能改变后所衍生出的化学或物理改变。
药物性肾损伤是临床中常见的，通常肾损伤隐秘性强，在早期不容易发现，因此肾损伤标志物对于评价肾脏结构和功能的意义是至关重要的。
本综述拟对肾脏结构以及药物对肾损伤进行分类，总结现有评价肾损伤的标志物，以期对药物在肾损伤评价中标志物的使用作出评价依据。
关键词生物标志物;脏器损伤;损伤类型;肾脏;药物;毒性种类;种属;中药Drug-induced Kidney Injury BiomarkersQIAN Xingkai，PAN Qiusha，YANG Ling（Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）Abstract Biomarkers are particularly important indicators for judging the damage and state of organs.Their establishment is a chemical or physical change derived from physiological and functional changes.Drug-induced renal injury is common in clinics.Kidney injury is usually very secretive and not easy to find in the early stage.Therefore，renal injury markers are essential for evaluating the significance of kidney structure and function.This paper intends to classify the structure of kidney and function of the drugs，and summarize the existing markers for evaluating kidney damage，in order to make an evaluation basis for the use of drugs in the evaluation of kidney damage.Keywords Biomarkers; Organ damage; Type of damage; Kidneys; Drugs; Toxicity classification; Species; Chinese medicine中圖分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.003生物标志物通常是指生物体状态或状况的可测量指示剂。
药源性肾损害的危险因素及其临床干预
性呈剂量依赖性 ， 易出现氮质血症。原有 肾功能不 全患者使用顺铂后 ， 会加重 肾脏受损程度 ， 主要损伤
肾小 管 。环磷 酰胺则 主要 引起 出血性 膀胱炎 和膀 胱
药源性肾损害类型分为 ： ①肾前损害 ： 某些药物
可通 过 收缩 肾脏血管 ， 血流量 减少 ， 使 降低 肾脏清 除
基金项 目： 山东省药学会 临床药 学奥赛康 中青 年科研 资助项 目（ 鲁
物质 ； 而某 些药 物可 通 过 调节 。 流 量 而 引起 肾 脏 肾血
物都会加大肾损害发生的危险性 ｊ 。④免疫抑制
剂 ： 孢素 、 环 他克 莫 司 、 甲氨蝶 呤等 免 疫抑 制 剂 大 量 或长 期使 用会产 生 肾毒 性 。⑤ 免疫 增 强 剂 ： 免疫 人 球蛋 白、 露 聚糖 肽 等免疫 增强剂 ， 甘 主要 经 肾脏浓缩 代谢 排 出体外 ， 导致 肾小管 内药 物浓 度增高 ， 易发 生 药 物蓄积 中毒 ， 引发 肾损 害 。免 疫 增 强剂 类 药 物
肾脏是体 内药物代谢和排泄的重要器官 ， 易受 到 药物不 良反 应 的影 响 。药物 可通过 直接 或 间接 的
不 良作用 及 免疫性 损 伤 导致 多种 形 式 的 肾脏 损 害 。 鉴 于 肾脏 在人 体代 谢 中的重 要 性 ， 求 临 床工 作 者 要
率 的 同时 ， 可导致 肾脏 缺血 缺氧 ， 还 发生进 一 步肾损 害 ］ 。② 肾后 性损 害 ： 物 引 起 的 肾后 性 损 害 主要 药 见 于 肾小管 内梗 阻及 下 尿 路 梗 阻 Ｊ 。③ 肾性 损 害 ： 药 物本 身或代 谢产 物 经 肾脏排 出 时 ， 对 肾 脏直 接 可 产生毒 性作 用 ， 易发生 于肾 小管处 。
药物性肾损害课件
Hale Waihona Puke 中药相关肾损害发生机制• 1 直接导致肾小管中毒性损伤 • 2 通过影响血流动力学导致肾缺血 • 3 通过免疫机制引起过敏反应以及激活多种
途径导致肾间质纤维化等
36
含马兜铃酸类成分中草药及其经配伍制成的 主要的中成药
• 1关木通：龙胆泻肝丸、排石颗粒、导赤丸、分清五淋
丸、妇科分清丸、耳聋丸、安阳精制膏、连翘败毒丸、大 黄清胃丸、跌打丸
胺甲恶唑 • J 喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙
星
12
导致肾损害的常见药物
• K 抗结核类：利福平、异烟肼、对氨基水杨 酸、乙胺丁醇等
• L 抗病毒类：更昔洛韦、阿昔洛韦 • M 抗真菌类：两性霉素B、灰黄霉素 • N 其他类：
13
导致肾损害的常见药物
• 2 非甾体抗炎类及解热镇痛药 • 布洛芬、对氨基水杨酸、阿司匹林（近曲
30
中药
• 导致肾损害的常见中药：近百种
• 1植物类：7类 • a 含生物碱类：雷公藤、昆明山海棠、草乌、川乌、山慈
菇、秋水仙、益母草、蓖麻子、毒艹覃（xu）、钩吻、麻 黄等 • b 含蛋白类：巴豆、黑豆等
• c 含苷(甙)类：强心苷类（洋地黄、夹竹桃、海木亡果等 ）、皂苷类（土牛膝、贯众等）、黄酮苷类（及己）蒽醌 苷类（芦荟）、其他苷类（ 苍耳子、鸦胆子、使君子、 铁扁担、土三七等）
25
诊断
• 理论上：在患者肾组织或尿液者检出特点 药物、代谢产物、特异抗体或特定生物标 志物。
• 遗憾：药物在体内代谢反应复杂，迄今缺 乏检出药物的特异方法。
• 部分药物可通过监测血药浓度了解患者用 药是否处在安全线以内。
26
诊断
• 根据与发病密切相关的服药史、 • 具有药物所致肾损害的主要临床特征、 • 停药后肾脏病变可恢复等，线索来做出临
浅谈药源性肾脏病的发病机制
浅谈药源性肾脏病的发病机制、治疗及预防(1)[论文关键词] 药源性肾脏病；发病机制；预防；治疗［论文摘要] 药物对疾病有治疗作用，但也可引起机体的不良反应，甚至造成不同程度的损害，特别是对肾脏。
本文从药源性肾脏病的发病机制、危险因素、主要临床表现、诊断、治疗原则及预防几个方面进行阐述，旨在提醒临床医生谨慎、合理用药，控制和减少药物的不良反应和毒副作用的发生。
肾脏作为药物的代谢和排泄器官，易受各种药物的损害。
药物引起的肾脏损害机制不一，但必须引起各级临床医生及临床药师的高度重视，从而采取一切可能的措施减轻药物对肾脏的损害。
新的化学合成药物的不断问世，为临床治疗带来了希望，但由于对药物不良反应重视不够，致使由药物引起的肾脏损害日益增多。
随着对肾脏疾病诊断技术的不断提高，发现由药物所致的肾脏病变有增加的趋势，已引起国内外学者的高度重视。
笔者就药源性肾脏病的分类、发病机制、预防和治疗综述如下：1 常见临床综合征主要有急性肾小管坏死或急性肾小管损伤、急性间质性肾炎、肾前性急性肾功能衰竭、梗阻性急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、肾小管功能障碍、肾血管损害等几类。
2 发病机制由于药源性肾病是若干种临床综合征的总称，因此不同类型的药源性肾脏病的发病机制也有所不同，有8类药物比较容易导致肾损害。
需要指出的是，应用有肾毒性的药物并不一定会造成肾损害，是否发生肾损害还取决于机体的状态以及用药时机及用量等。
2.1 肾血管收缩和肾血流量减少非固醇类抗感染药抑制前列腺素的合成，故其对肾血管的扩张作用减弱，使肾血流和肾小球滤过率下降，在肾功能轻度受损、脱水、肝功能不全等情况下易发生肾功能不全，但一般多呈可逆性。
2.2 直接细胞毒性损害肾脏在药物代谢中，皮质和髓质的酶系统可产生活性代谢产物，并以共价键的形式和细胞内大分子物质结合，这些物质大量消耗了细胞内的巯基，使其还原能力下降，引起细胞坏死。
2.3 免疫性损害药物可作为抗原或半抗原进入机体，激发后者产生抗体，导致免疫损伤。
药品严重不良反应上报指南——药物性肾损害
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
2012年KDIGO的AKI的诊断标准
防治措施
用药期间应多饮水； 碱化尿液； 采用易溶的磺胺药； 过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素 ，必要时行血液透析治疗。
抗病毒药物
以阿昔洛韦引起肾损害最多，西多福韦、阿德 福韦、替诺福韦、膦甲酸、拉米夫定和干扰素 等可导致肾小管细胞的直接损害。
阿昔洛韦静脉使用500mg/m2, 可出现肾毒性。
阿昔洛韦
2006年第11期和2009年第19期《药物不良反应 信息通报》两次通报警惕阿昔洛韦引起的肾损 害。 文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很低，主要经 肾排泄，由于本品在尿中溶解度很低，在静脉 内快速或过量输注后，可引起肾小管内结晶沉 淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。 在静脉使用前充分水化和减慢药物输注时间。
非甾体类抗炎药物引起的肾损害
解热镇痛药引起的急性肾损害可能主要与 药物所致的急性肾缺血、免疫异常和代谢 产物的肾毒 性有关，而慢性肾损害则可能与其导致的 慢性肾缺血相关。
造影剂肾病
在没有其它替代原因 情况下，在血管内使 用造影剂后3天内，血 清肌酐升高值大于基 础值的25％或基础值 增加0.5mg/dl。
急性肾小管坏死
药物使用史：出现肾损害一到数天内使用 过可疑药物。部分病人可发现血管内溶血 的证据，例如与输液过程相关的寒战、发 热、黄疸、进行性贫血、末梢血网织红细 胞升高、血清或尿液中出现高浓度血红蛋 白。
中药引起的药源性肾损害
葛根素注射液 + 肾功能明显好转。葛根素是从 H 后， 豆科植物葛根中提取的单一成分 ) ， 二羟基 ’ F F / F L F " 葡萄糖醛基异黄酮， 葛根素注射液是以 . % ] 丙二醇 为溶媒配制而成。临床应用疗程长， 易使药物蓄积产 生毒性。该患者可能由于年老， 对药物的代谢、 排泄 功能减退， 疗程长， 更易发生药物蓄积。 " 关木通 近年来， 有关中药关木通所致肾损害的报道逐渐 增多。关木通为马兜铃科植物木通马兜铃的干燥藤 茎， 含有马兜铃酸， 过量或长期使用， 可致肾损害。据
［ ］ 王丹华等报道 ， - 例新生儿于 $ H 内服用汤剂仅 $
万方数据
剂， 共服用木通末大于( $ T即发生肾衰。刘继红等也
# "
山东医学高等专科学校学报
& 3 3 "年 & <卷
［ ］ ! ! " 报道多例患者使用木通引起肾损害 。龙胆泻肝
蟊以发泡疗法治疗。治疗前查血常规正常， 用药 4 ? 后出现尿痛、 尿频、 排尿困难、 肉眼血尿。实验室检 查： 尿E 隐血! 蛋白质! ) 1& 6、 F ) 1! 6、 6、 6。对 症治疗， 有极 % & ( 后各项指标恢复正常。斑蟊辛温， 毒， 入大肠、 肺、 肾经。临床用于痈疽、 疔肿、 干癣等。 斑蟊素易自胃肠道吸收， 皮肤也能吸收少量， 致死量 为8 。排泄主要通过肾脏， 肾脏对斑蟊素有很高 3 , ’ 的敏感性， 可引起肾小管、 肾小球上皮细胞严重水肿， 随之白细胞升高， 出现蛋白尿、 管形尿、 血尿等。 # 其它 ［ ］ % " 据刘仁全等报道 ， 患者因4 头痛、 全 (前发热、 身不适， 服用$ ， ／ 。出现颜面 $ $感冒灵冲剂% 3 8次 ( ’ 浮肿且逐渐加重， 神经差， 疲乏无力， 小便量少， 大便 秘结。尿常规： 蛋白 （6） ， ／ ， （ ） ； E ) 1&!8 G A F ) 1 :
为什么肾脏容易发生药源性损害
为什么肾脏容易发生药源性损害
郑州大学第二附属医院肾内科
这是肾脏本身结构及功能的特点决定的。
（1）肾脏血流非常丰富，小小的肾脏虽然仅占体重的0.4%-0.5%，但其血流却占了心脏搏出量的20%-25%，因此大量药物可以随血流进入肾脏而引起肾损害。
（2）肾小球和肾小管的细胞与药物接触的表面积大，增加了其直接毒性作用，而且肾小球像筛网一样的结构特点也使一些大分子药物易于停滞于局部。
（3）肾脏有尿液浓缩的逆流倍增系统，药物在肾小管内浓缩蓄积，容易损伤肾小管。
（4）肾脏具有酸化尿液之功能，其酸碱度的改变有可能影响药物的溶解性，造成药物在肾小管内沉积。
（5）肾组织呈高代谢状态，耗氧量大，多种酶作用活跃，在缺血缺氧的情况下，对药物的毒性非常敏感，易遭损伤。
（6）肾脏是多种药物或其代谢物的主要排出途径，在其滤过、重吸收、排泌过程中均可累及肾脏。
第四章第三节药源性疾病
（三）.药源性肾损害
（三）.药源性肾损害
（1）氨基糖苷类： 肾毒性大小的顺序为：新霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替
米星＞链霉素。 原因：经肾排泄，原型排出； 在肾浓集，直接肾毒； 早期肾损，尿量不少， 失钾失镁，低钾低镁； 肌酐升高，早期信号； 急性肾衰，尿少透析。
压升高：
①三环类抗抑郁药：可减弱可乐定、甲基多巴和胍乙啶等药物降压作用。 ②麻醉药（如普鲁卡因、利多卡因、丙泊酚等）可阻断迷走神经，兴奋交感神经，使 血压升高。 ③阿片受体拮抗药（如纳洛酮等）可拮抗大剂量麻醉性镇痛药，使痛觉突然恢复，交 感神经兴奋，致血压升高、心率加快、心律失常甚至肺水肿和心搏骤停。 ④酒精及含酒精制剂（如左卡尼汀口服溶液、氢化可的松注射液、藿香正气水等） ⑤咖啡因及含咖啡因药物（如复方氨酚烷胺胶囊、复方酚咖伪麻胶囊等） ⑥中枢神经系统兴奋药（哌甲酯、苯丙胺等） ⑦通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活升高血压（如含雌激素避孕药）
（六）.药源性高血压
（2）通过水钠潴留引起高血压： 含钠注射液（如0.9%氯化钠注射液、10%氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液等）； 含钠抗感染药物（如青霉素钠、头孢呋辛钠等） 含钠制酸剂（如碳酸氢钠等）； 糖皮质激素可促进肾小管对钠的重吸收； 盐皮质激素可促进远端肾小管对钠的重吸收和钾的排泄 ——均可导致血压升高。
苯妥英钠由羟化酶代谢。 在羟化酶正常人群中的半衰期为30～40h。正常人的日剂量为600mg； 而羟化酶缺乏者300mg/d即可引起明显的神经毒性。 胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者。 在用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，用药后机体产生长时间的肌 肉松弛，可产生呼吸暂停，甚至达数小时。
药源性肝肾损害的鉴别与处理
第一部分 药源性肝功能损害鉴别与处理
药源性肝功能损害发病率
总体情况：药源性肝功能损害约占急性肝 功能损害10％ 年龄>50岁人群中此比例接近于50％
药源性肝损害实验室三大指标
当临床上怀疑存有药源性肝损害时，首先应进行 包括下列三大指标肝功能测试： 转氨酶
– 谷丙转氨酶『SGPT（ALT）』 – 谷草转氨酶『SGOT（AST）』
其它原因（一）
肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查， 包括抗HAVIgM、抗HBcIgM、抗CMVIgM。由 于标记物在急性期可能阴性，故应4个月后复检 过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品 有无药物滥用史 近期旅游史 自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检
其它原因（二）
胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞 性疾病，故应进行肝胆超声检查 应进行病毒性标记物检查 应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑 肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原 发性胆汁性肝硬化
血清肌酐值与肾功能相关性
血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、病理状 态包括年龄、性别、体重以及基础疾病等相关 因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程， 该过程可受合并用药影响及生理因素影响 血清肌酐测定可受到外来物质及内源性其它物质 干扰 血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系
血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性
慢性损害：指肝功能异常期 >3个月 爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑 病和严重凝血机制障碍
药物性肝损害严重性分析
出现下列情况提示损害严重性
伴有黄疸的肝细胞性损害 伴有凝血功能改变
– 凝血酶原时间（PT）<50% – 凝血因子Ⅴ（前加速因子）<50%
出现肝性脑病早期症状时，例如扑翼样震颤症出现 如发现三种情况中任一种，应立即住院治疗或至专科就诊
药物所致急性肾功衰竭
引起肾实质性急性肾衰常用药物 造影剂
治疗与预后
迄今为止， 迄今为止，尚无特效治疗方法 多数可于一周左右恢复， 多数可于一周左右恢复，少数透析 治疗渡过急性期 25%~30%遗留慢性肾损害 遗留慢性肾损害
引起肾实质性急性肾衰常用药物 甘露醇
据我国1980~1996年62种医药期刊的 104篇文献报告，620例甘露醇不良反 应中，一过性肾功能损害占41%，急性 肾衰竭占24%。 甘露醇性肾损害与剂量有关。 肾功能正常者危险剂量为626克2-5天， 原有肾功能损伤者为295克 国内资料建议控制剂量在200克以下， 以75-100克为宜。
引起肾前性急性肾衰的常见药物 ACEI
预防措施 对易感人群避免用药 必须使用者在开始用药后每 周监测Scr/Ccr变化
药物引起的 药物引起的 肾实质性急性肾衰 肾实质性急性肾衰
引起肾实质性急性肾衰 引起肾实质性急性肾衰 常用药物
氨基甙类抗生素 β -内酰胺类抗生素 镇痛药 造影剂 化疗药物及其他
引起肾实质性急性肾衰常用药物 造影剂
预防措施
严格掌握适应症， 严格掌握适应症，对有危险因素的患者应权衡 利弊， 利弊，合理选择检查方法 选用低渗性造影剂， 选用低渗性造影剂，控制造影剂的剂量 造影前多巴胺3µg/kg/min 静滴 造影前多巴胺 减少药物用量，严格掌握间隔时间，避免3天 减少药物用量，严格掌握间隔时间，避免 天 内使用两种以上造影剂 氮质血症者： 氮质血症者：5ml/kg /Scr(mg/dl)，(<300ml) ， 造影后充分水化，补充液体， 造影后充分水化，补充液体，加速药物排泄
引起肾实质性急性肾衰常用药物 造影剂
临床特点
注射造影剂24-48小时血肌酐升高，出现 小时血肌酐升高， 注射造影剂 小时血肌酐升高 蛋白尿，管型尿，尿酶升高， 蛋白尿，管型尿，尿酶升高， β 2-微球 微球 蛋白升高，尿比重及渗透压下降。 蛋白升高，尿比重及渗透压下降。3—5 达高峰， 天达高峰，7—10天后逐渐恢复。 天后逐渐恢复。 多为非少尿型急性肾衰 停药后肾功能渐恢复。 停药后肾功能渐恢复。但老年及原有肾 脏病患者可为不可逆慢性肾衰
药源性疾病(续一)——药源性肾损害
７ ４
新医学 ２０ ０ ２年 ３月第 ３ ３卷第 ３期
药源性疾病 （ 一 续 ）
药源 性 肾损害
中山大学 中山医学 院药理学教研 室 《１０ ９ 陈克敏 ５０８ ）
１ 目 育 Ｉ
衰２
损
损伤肾脏或 影响其功瞎的药物
害 药 物
３２ 辑 热镇 痛 葑
用 药后发 生 自身免疫反应 ，分子大小适 合的抗原抗体
复合物 可沉积 于肾小球基底膜 、动脉 、小 动脉 壁 及 毛细 血管 ，引起 肾小球 肾炎 、间质性 肾炎 、膜性 肾病和红斑性 狼疮综合征 ，详见表 ３ 。
２ ４ 出血性 膀胱 救 ．
长期 服用 会出现慢性 肾中毒 。阿 司匹林和对乙酰氨基 酚过量 时可致肾小管坏死 ，滥用非那西丁 等解热 镇痛药 的
状 ，重症 者可 出现无尿 、尿毒症甚至 肾衰竭 。 四环素类药
可加重 肾病患 者的氟质 血症 。多粘菌素 主要 对 肾小管造成
损害 ，可 出现 蛋 白尿 、血尿 ，大量可引起 肾衰竭 。两性霉 素 Ｂ有较 强的肾毒性作用 ，可致近 曲 、远曲肾小管损害 ， 从而发生肾小管性酸 中毒 、低血钾及永久性肾损害 。
活性物 质产生部 位 ，如前列腺 素 ，其调节 肾血流的作用受 某 些药 物如非 甾体娄抗 炎药 的影 响 ；⑤抗原抗 体复合物沉 积 于肾脏基 底膜 ，主要表现 为药物 的变态反应 。下面我们
一 一
远 曲 小昔 坏 死 集 合 昔功 能 庳 碍 戚 人 肾近 曲小 管 多 功 能障 碍 问 质 性 肾炎
２ ３ 免 疫 性 肾损 害
球肾炎 、急性 肾功能不垒 和急性 间质性 肾炎。第 一代头孢 菌素类药 如头孢 噻啶 、头孢 噻吩与头孢氨 苄在太剂量时可 能对 肾有 直接损 害 。磺胺类 药可导 致血管 炎 、尿 路阻塞 、 肾小管 坏死 、间质性 肾炎等 。轻者可有 血尿 、蛋 白尿等症
药物肝肾毒性幻灯医学
尿液PH 排泄量增加的药物
碱性 水杨酸类、苯巴比妥、呋喃妥因、双香豆素、
萘啶酸、链霉素、对氨基水杨酸
酸性 吗啡、哌替啶、抗组织胺药、美加明、氨茶
碱、氯喹、奎尼丁、丙咪嗪
尿液PH改变对药物排泄的影响
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
06
肾结石。
07
影响水和电解质平衡的药物
苯茚二酮：可引起可逆性间质肾炎。
三甲双酮：可引起蛋白尿、肾病综合
征。
D－青霉胺：可引起肾病综合征、膜性
肾小球肾炎。
其它药物
金制剂：可引起膜性肾小球肾炎、蛋
白尿。
环磷酰胺：可引起出血性膀胱炎。
琥珀胆碱：可引起肌球蛋白尿、急性
肾炎。
乙醇：可引起急性肾炎。
其它药物
04
吲哚美辛、磺胺苯吡唑
05
双香豆素 氯磺丙脲
06
保泰松 青霉素
07
肾小管排泌竞争抑制药物
肾小管排泌对药物的相互作用的影响
尿液PH对化疗药物作用的影响
药物活性增强 碱性环境 酸性环境 链霉素、卡那霉素、庆大霉素 四环素、呋喃坦啶 红霉素、先锋霉素 茶啶酸 酸化尿液的药物：NH4cl、vit c、Cacl2、 乌洛托品+ NH4cl→甲醛 甲醛+磺胺→沉淀 磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
01
引起肾病综合征的药物
03
海洛因；丙磺舒；三甲双酮。
02
青霉胺；汞剂；有机金、铋、银；
04
卡托普利
药源性肾病综合征 肾炎见于：
青霉素、别嘌呤醇、噻嗪类利尿药。
01.
02.
03.
04.
中药引起药源性肾损害
综上所述，对于ｃＯＰＤ治疗的研究虽然取得了一定的进展，但大多仅限于缓解症状，仍需要开展国际性的，大规模、多ｑ－心的综合临床研究，阱实现降低ＣＯＰＤ患者死亡率的最终目标。
【参考文献】［１］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南（２００７年修订版）［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００７，３０（１）ｚ８—１７［２］ＢａｔｅｍａｎＥＤ，Ｆｅｌｄｍａｎｃ，Ｏ’ＢｆｉｅｎＪ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）：２００４ｒｅｖｉｓｉｏｎ［Ｊ］．ＳＡｆｔＭｅｄＪ，２００４，９４（７）：５５９５７５［３］ＴｏｎｎｅｓｅｎＰ．ＣａｒｒｏｚｚｉＬ．ＦａｇｅｒｓｔｒｏｍＫＯＳｍｏｋｉｎｇｃｅｓｓａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｈｉｇｈｐｒｉｏｒｉｔｙ・ｉｎｔｅｇｒａｌｅｏｍｐｏｎｅａｔｏｆｔｈｅｒａｐｙ［ｊ］ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ．２００７，２９（２）；３９０４１７．［４］ＦｒｉｓｈｍａｎＷＨ．Ｓｍｏｋｉｎｇｃｅｓｓａｔｉｏｎｐｂａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ—ｎｉｃｏｔｉｎｅａｎｄＮｏｎ—ｎｉｃｏｔｉｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］ＰｒｅｙＣａｒｄｉｏｌ，２００７，１０（２）：１０２２［５］ＡｎｚｕｅｔｏＡ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｕｒｓｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓ—ｅａｓｅ：ｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｍｉｏｎｓ［Ｊ］ＡｍＪＭｅｄｔ２００６，１１９（１０）：４６５３．［６］ＢａｒｒＲＧ，ＢｏｕｒｂｅａｕＪ．ＣａｍａｒｇｏＣＡＴｉｏｔｒｏｐｉｕｍｆｏｒｓｔａｂｌｅｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｌＡｍｅｔｅ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｏｒａｘ，２００６．０１（１０）：８５４８６２［７３ＫａｒｄｏｓＰ，ＷｅｎｅｋｅｒＭ，ＧｌａａｂＴ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ／ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅｐｒｏｐＥｏｎａｔｅｖｅｒｓｕｓｓａｌｍｅｔｅｒｏｌｏｎｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓｉｎｓｅｖｅｒｅｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｌｔＣａｒｅＭｅｄ，２００７，】７５（２）：１４４１４９厂８］ＤｅｋｈｕｉｊｚｅｎＰＮＡｅｅｔｙｉｃｙｓｔｅｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅＣＯＰＤ［Ｊ］，ＮｅｄＴｉｉｄｓｃｈｒＧｅｎｅｅｓｋｄ，２００６，１５０（２２）：１２２２—１２２６［９］ＲａｈｍｚｎＩ，ＡｄｅｏｅｋＩＭ．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｒｅｄｏｘｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＣＯＰＤ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２００６，２８（１）：２１９２４２．［１０］ＶａｎＤｒＭＭＦ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｍｈｉｈｉｔｏｒｓ：ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎｄｎｅｗａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮｅｄＴｉｊｄｓｅｈｒＧｅｎｅｅｓｋｄ，２００６，１５０（２９）；１６１３１６１６［１１］ＧｉｅｍｂｙｅｚＭＡ．ＡｎｕｐｄａｔｅａｎｄａｐｐｒａｉｓａｌｏｆｔｈｅｃｉｌｏｍｉｌａｓｔＰｈａｓｅｌｌＩｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒａｍｍｅｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌ—ｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，６２（２）：１３８１５２．［１２］ＨｏｐｋｉｎｓｏｎＮＳＢｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｌｅｌｕｎｇｖｏｌｕｍｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｊｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ，ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｐｉｎＰｕｌｍＭｅｄ．２００７，１３（２）：１２５—１３０收稿日期：２００７０４２５；修回日期：２００７—０５—３０责任编辑：刘继烈中药引起药源性肾损害赵广娟（综述），闫芳（审校）【主题谣】肾疾病／化学诱导；中草药／副作用；人类【中周分类号１Ｒ６９２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００９—６６４７（２００７）２１４９６６０３本文就近年来有关中药引起的药源性肾损害作一综述如下。
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细胞因子的作用
细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小 管-间质疾病病理生理过程中的作用已受 到广泛重视。当发生药物性急性间质性 肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时， 肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋 巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润， 提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因 子参与了病变过程。
细胞因子的作用
免疫性损伤
许多药源性肾小管-间质病变或肾小球损 害是由于药物及其降解产物，作为外援 性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿 主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的 肾组织病理损害过程所致。其中大部分 病理类型为急性间质性肾炎(AIN)，少数 为肾小球病变(如膜性肾病等)。
免疫性损伤
药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合 形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某 些刺激因子的协同下激活T辅助细胞。
❖尿检异常：35％~95％的患者有血尿，有 时呈肉眼血尿(多见于应用于甲氧西林、 别嘌醇或利福平者)；约90%的病例尿中 出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通 常24小时不超过1克。
急性间质性肾炎综合征
❖肾小球损伤：既往认为药物性急性间质 性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表 明，急性间质性肾炎可伴有膜性肾病、 新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综 合征。
肾脏易受药物损伤的原因
肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合 物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与 药物接触的机会多。 因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤， 对药物肾毒性的易感性较高。 因为肾小管具有浓缩功能，肾小管液中药物浓 度随小管液的浓缩大大升高。 因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织 蓄积。 肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物(如氨甲 碟呤、磺胺类药物等)易沉淀析出。
概述
据临床统计，20%的成人急性肾衰是由 药物引起，近l0多年来，药物性肾损害 的发生率呈上升趋势。老年人口的增加、 糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高 难度手术的增多，多药合用增多，都成 为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏 在人体代谢中的重要性及损害后的严重 性，因此必须重视药源性肾损害并对其 进行有效的预防和治疗。
根据肾小管细胞培养观察到的结果，多 肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可 分为两大类：表皮生长因子(EGF)、血小 板源性生长因子(PDGF)和转移生长因子 (TGF)-α 主要表现为刺激肾小管上皮细 胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则 使上皮细胞出现肥大的改变，如胰岛素 样生长因子(IGF)-1和TGF-β。
急性肾小管坏死
此外，有些药物损伤肾小管时往往呈现 特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒 性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内 髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗 期间金可聚集于肾小管细胞溶酶体内， 形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内 可见有铅和铅-蛋白结合物组成的包涵物。
急性间质性肾炎
常由于青霉素类[甲氧西林(新青霉素1)、 青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素 II)]和头孢菌素类抗生素(头孢噻吩、头孢 氨苄、头孢唑林、头孢拉定)的过敏反应 所致。其它抗感染药(如磺胺类、利福平、 乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大 霉素)及非甾体抗炎药(NSAIDs)等也可引 起AIN。
二、药物肾毒性作用机理
细胞毒作用 免疫性损伤 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害 细胞因子的作用
细胞毒作用
药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞， 其毒力程度与药物浓度有关。
➢ 药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小 管细胞的功能：近端小管损害引起范可 尼综合征等症状；远端小管病变则为尿 浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性 尿崩症或肾小管酸中毒。
由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次 为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂 量青霉素等。这些药物对近端肾小管上 皮细胞具有直接毒性。主要病理变化表 现为近端肾小管上皮细胞变性坏死、基 底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延 及远端肾小管，甚至累及肾小球。
急性肾小管坏死
有关药物肾毒性作用的研究表明，当接 触某些中等剂量的药物时，这些药物可 各自特异性地作用于近端肾小管的不同 部位。如铬酸钾和硝酸双氧钠主要损害 近端小管的起始部(S1段)，氯化钾侵犯中 段(S2段)，而氯化汞及四氯化碳则累及近 端肾小管末端(S3段)。如增加毒物剂量， 肾小管病变范围将随之扩大。
细胞毒作用
➢ 当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮 细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物 的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧 传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透 性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮 细胞造成直接损害。
细胞毒作用
其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。 溶酶体含有多种水解酶，能降解或“消化”多 种物质。药物或一些有机物质(蛋白质、糖蛋 白、脂类及多肽等)可在肾小管上皮细胞内贮 存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时， 则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这 是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。
药源性肾损害
概述
药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重 要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大 部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用 易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通 过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多 种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已 存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性 因素的共同存在，都是导致药源性肾损害发生 的危险因素。
细胞毒作用
溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点
❖① 溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分 子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸 障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由 基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤 直至坏死。
❖② 由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进 入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞 坏死。
一、肾脏易受药物损伤的原因
肾血流丰富，占心排量的25％ ，肾的重 量仅为体重的0.4％ ，因而药物随血液到 达肾的药物量大。 肾在人体的新陈代谢 及维持人体内平衡方面具有重要作用， 肾血流调节有特殊性，一些药物容易引 起肾血流动力学异常，如ACEI、 NSAIDs、甘露醇、显影剂等。 肾内的 一些酶将药物(例如对乙酰氨基酚、非那 西丁等)降解为有肾毒性的产物。
药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因， 而药物过敏性急性间质性肾炎又是药源 性肾损害最常见的临床表现类型。不同 药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不 一，临床表现多样，发病时间可在用药 后即刻，也可在持续用药一段时间后出 现症状。
急性间质性肾炎综合征
临床表现
➢全身过敏反应 ➢肾功能损害 ➢尿检异常 ➢肾小球损伤
细胞因子的作用
由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患 者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始 恢复时，肾小管内EGF和EGF受体量明显增加。 同时，随着患者尿中EGF排出量的增加，血清 肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下 降。
EGF的上述作用表明，今后EGF极有可能作为 一种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管 细胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。
急性间质性肾炎综合征
❖肾功能损害：约半数患者出现氮质血症， 1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，10％ ~30％的病例需进行透析治疗。除肾小球 滤过功能损害外，还可有肾性糖尿、氨 基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤 的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管 酸中毒等远端小管病变的特征。
急性间质性肾炎综合征
急性间质性肾炎பைடு நூலகம்合征
❖ 全身过敏反应：发热、皮疹、外周血嗜酸细胞 增多。50％的病例血清IgE浓度可升高。部分 患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外 脏器的过敏症状。典型的高敏三联征(发热、皮 疹和血嗜酸细胞增高)见于10％~40％的患者。 青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿 毒症综合征。
慢性间质性肾炎
慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs 的病例。肾组织病变主要为间质灶状纤 维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小 管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织 中无免疫球蛋白和补体沉积。
四、药源性肾损害的临床表现及治疗
急性肾功能衰竭综合征 急性间质性肾炎综合征
急性肾功能衰竭综合征
由药物引起的急性肾小管坏死(如氨基糖苷类抗 生素)、急性间质性肾炎(如头孢菌素类抗生素) 或过敏性休克(如青霉素)均可导致急性肾功能 衰竭。急性肾功能衰竭临床上表现为少尿、无 尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示血 肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿 比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及 电解质紊乱。少尿型急性肾衰患者如无有效治 疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。多数病 例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少 尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多 于2-4周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。
急性肾功能衰竭综合征
体外实验证实，冬虫夏草可显著促进肾 小管上皮细胞生长，明显减轻庆大霉素 所致大鼠的急性肾衰，因而服用冬虫夏 草对药物性肾损害有一定治疗作用。肾 小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则 需半年至一年之久。重症或老年患者常 不可恢复而逐渐演变遗留慢性肾功能不 全。
急性间质性肾炎综合征
三、药源性肾损害的病理类型及 其相关药物
各种药物(尤其是抗生素)所致肾损害的毒 理作用不同，病变部位不同，因此，肾 组织的病理改变也不同。肾小管及肾间 质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤 相对较少。
药源性肾损害的病理类型及其相 关药物
急性肾小管坏死 急性间质性肾炎 肾小球病变 慢性间质性肾炎
急性肾小管坏死
急性间质性肾炎
间质水肿可为局灶性、片状或弥漫性， 是急性或近期活动的一种征象。病程较 长，病变进入后期者，可出现灶状小管 萎缩和间质纤维化。
部分病例可同时伴有肾小球病变，主要 表现为系膜组织增生，个别甚至可伴有 膜性肾病或新月体肾炎。
肾小球病变
NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品 (如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小 球病变为主。不同的药物引起的病理类 型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮 细胞增生，形成新月体结构(新月体性肾 炎)；吲朵美辛、青霉胺和金制剂引起肾 小球系膜组织局灶节段增生(系膜增殖性 肾炎)、肾小球基底膜增厚钉突形成(膜性 肾病)或新月体性肾炎。