甲磺酸帕珠沙星的合成工艺改进

孢类药物头孢他啶相当， 且其疗效优于其他喹诺酮 类品种。目前国内正在开发的氟罗沙星 （ 第二代） 、 加替沙星 （ 第 三 代 ）同 帕 珠 沙 星 相 比 无 优 势 ， 表明 开发该品种在国内具有竞争力； 国际上虽已有第四 代产品上市或正等待上市，但因涉及专利问题， 国 内厂家无法开发。因此开发该产品具有较为明显的 优势。
反应方程式：
将 !##+ 帕珠沙星碱基 （ > ）悬浮于 !###$% 乙醇 中， 升温 8#’ ， 搅拌反应 !;， 加入 3!+9&3C(3&A配制 成 9’&8(& 溶液， 8#’7， 8#’反应 *; ，抽干， 9’&8(& 洗涤， 真空干燥， 得到 !’#@"+,A"’@"B7类白 0?’( 洗涤， 色固体帕珠沙星甲磺酸盐AE7。 KL,’8)D’8" ’。 A分解7
-22 实验部分
-3)22 仪器与试剂 电动搅拌 4&)-’ -、 水循环真空泵 &.5’ +、 电热鼓 风干燥箱 67)*-、 旋转蒸发器 89: ;-、 恒温水浴锅、 熔 点在 <8&’ )= 型数字熔点仪上测定，元素分析仪为
意大 利 >=87?@98A=B?62))*1 型 ， 红 外 光 谱 仪 为
且国内左氧氟沙星已经形成规模化生产， 其中间体 （ &） ’( ， )*’ 二 氟 ’+’ 甲 基 ’,’ 氧 代 ’- ， +’ 二 氢 ［ )， ［ )， ’ ,.’ 吡 啶 -， +’/0 ］ $ ］苯 并 刲 嗪 ’1’ 羧 酸 乙酯已成为一种很普及的医药中间体， 因此我们也 参考此路线! 并且适当对其中的反应做了些改进。
搅拌冷却至 将 !8#$%&’(， >+-.(& 加入三口瓶中， 加入 ’*+ 中间体 A*7， 滴加 !>$%&’( （ ’， A文献 G8J ’ 3#B ） 采用 !#B,&’(’7， 室温搅拌反应 !’;， 稀 &9% 调节 <&=>， 析出固体，抽干， 干 &’( 洗涤， 9’&8(& 洗涤， 0?’( 洗涤， 燥， 得 ’3@!+,A"!@’B7浅黄色固体化合物AC7D !#D A!D 氨甲 酰基 D !D 环丙基 7D "D 氟 D 3D 甲基 D ED 氧 D ’F3D 二氢
D E&D 吡啶G!F’F3D HIJG!F*J苯并刲嗪 D >D 羧酸A87。分解点 收率 )EB， ’EED ’E)’A文献G8J： $L,’EE’A分解77。 ’@’@*,,中间体AC7D !#D A!D 氨基 D !D 环丙基7D "D 氟 D 3D 甲基 DED 氧 D’ F3D 二氢 DE&D 吡啶 G!F’F3DHI JG!F*J苯
吡啶 ［ 8， ［ 8， 经过与氰乙酸乙酯缩合、 水解脱羧、 =， ;7 ?0］ A］苯并刲嗪 7 B7 羧酸乙酯为起始原料， 水解、 霍夫曼降解、 成盐得到喹诺酮类抗菌药甲磺酸帕珠沙星。总收率达到 8， =7 二溴乙烷环合、 8 8; 并对目标产物， 进行了元素分析， 该 A;OPQ， RS ， >. FTS ， C.FTS ， T6 等确认。与文献报道相比， 合成工艺路线具有反应条件温和， 收率较高， 适合工业化生产。 关键词 甲磺酸帕珠沙星 合成
并刲嗪 D>D 羧酸7A>7A帕珠沙星碱基 7的制备 反应方程式：
将 !’+-.(&， *’$%-.9%(A!#B7A文献G8J,采用 8B-.9%( 溶液7加入三口瓶中， 搅拌溶解， 冰浴冷却至 ’， 缓慢滴 加含有 !’+ 中间体 A87的 -.(& 溶液 A!’+-.(& 溶解在 滴毕， 室温反应 !’;， 升温 8#’反应 3;， !’#$%&’( 溶液7， 稀 &9% 调节 <&=>， 析出固体， 抽干， 稀 &9% 溶 &’( 洗涤， 解， 过滤， 溶液用稀氨水调节 <&=>， 析出固体， 抽干， &’(
万方数据
+
浙江化工 !""#， （$%） ： （&"） 将 !"#$%&’(， 搅拌溶 )*+,-.(& 加入三口瓶中， 解， 冰浴降温至 #’， 加入 ’)+/012 （ 必须研细） ， 搅 拌 3#$45， 加 入 3’+ 中 间 体 637， 升 温 至 室 温 搅 拌 加入 8*+ （ 9&’） 升温至 *8’ 反应 8;， 然 3#$45， ’1:’， 后常温搅拌反应 !’; ，稀 9&39((& 调节 <&=>， 析 出固体， 抽干， &’( 洗涤， 9’&8(& 洗涤， 9&9%3 洗涤， 干燥得 3#@"+,A)"@!B7黄色固体 AC7D!#D A!D 0?’# 洗涤， 氰 基 D!D 环 丙 基 7D"D 氟 D3D 甲 基 DED 氧 D’ F3D 二 氢 DE&D 吡 啶 G!F’F3DHI JG!F*J苯 并 刲 嗪 D>D 羧 酸 A*7。 收率 )>B， KL,’EED’E" ’。 A文献G8J： $L,’EED’E" ’。 7 、 中 间 体 氨 甲 酰 基 环 丙 基 ’@’@3 AC7D!#D A!D D!D 7D"D 氟 D3D 甲基 DED 氧 D’ F3D 二氢 DE&D 吡啶 G!F’F3DHI J （ 8） 的制备 G!F*J苯并刲嗪 D>D 羧酸 反应方程式：
收率 "*B ， A文献G8J： $L,’8)D’8" ’。A分解77。帕珠沙 星甲磺酸盐的精制可如下进行，将粗盐 !#+ 溶解在 将不溶物过滤， 取滤液， 将滤液用 !## 毫升的水中， 的氨水调节 ， 得到帕珠沙星甲磺酸氨。将其 ’8B L& 产物在 ! ： 滴加甲磺酸至产物 E 的 "8B 乙醇中成盐，
万方数据
!
!"#$%&’( ")&(*’(
全部溶解， 放置， 冷冻结晶。过滤， 将滤渣加入 / ： 3： 异丙醇中， 加热溶解， 放置结晶， 得到帕 /J# 的甲醇： 珠沙星甲磺酸盐。 生产有利。
P!8 水解脱羧的催化剂采用硫酸代替对甲苯磺
酸是可行的， 并且对该步收率影响不大， 可明显降低 原料成本。
Байду номын сангаас
-R-22 实验步骤 -R-R)22 中 间 体 S&TPGHP 乙 氰 基 P(P 氟 P#P 甲 基 P,P 氧 PU Q+P 二 氢 P,.P 吡 啶 "GQUQ+P/0 %"GQ$% 苯 并 刲 嗪 P1P 羧酸S+T的制备
反应方程式：
CD>?7E2DB2F=>E@$GH 型， IAJ 压片，核磁共振谱采用
$% 沙 星 合 成 的 文 献 报 道 已 有 两 篇 "#， ， 均采用此路线。
质谱测定仪 A8KI98@=>L: +HH 型测定， EB& 为内标， 为 =4D79CE@))HH@B&6 型 ， ； &） 9&DM)**N， 9&D: ,HN（ : (， )H: 二氟 : +: 甲基 : ,: 氧代 : -， +: 二氢 : ,.: 吡 啶 ［ )， ［ )， （ 工 -， +: /0］ $］苯 并 刲 嗪 : 1: 羧 酸 乙 酯 业） 、 氰乙酸乙酯 （ 工业） 、 氢化钠 （ =8） 、 COCP 二甲 基甲酰胺 （ 工业） 、 浓硫酸 （ =8） 、 冰醋酸 （ =8） 、 乙酸 （ 工业） 、 氢氧化钠 （ =8） 、 乙酯 （ 工业） 、 E9A= )Q-’ 二溴乙烷 （ 工业） 、 双氧水 （ =8） 、 次氯酸钠 （ 工业） 、 甲磺酸 （ =8） 、 氨水 （ =8） 、 甲醇 （ =8） 、 盐酸 （ =8） 、 乙醚 （ =8） 、 氯仿 （ =8） 、 乙醇 （ =8） 。
将 ;HHV7W6BLS干燥T， U;XCY.S1HZT加入三口瓶中， 冰浴冷却至 H!， 滴加 G+HV72C>.U>?U>.U>.;， 维持温 度不高于 H!， 滴加完毕反应 G[ 左右， 至反应液透明， 加入 ;HX2 S&TP (QGHP 二氟 P +P 甲基 P UQ+P 二氢 P ,P 氧 升 P ,.P 吡啶"GQUQ+P /0%"GQ$%苯并刲嗪 P 1P 羧酸乙酯SGT， 反应完毕， 降温。 减压蒸去 6BL， 用 温至 ;H!反应 GU[， 稀 >.+>??. 调节 F.\$， >.+>??>U.; 萃取，饱和食盐 水洗涤， 蒸馏得中间体S&TP GHP S氰基乙氧羰基甲基TP (P 氟 P +P 甲基 P ,P 氧 P UQ+P 二氢 P ,.P 吡啶"GQUQ+P /0%"GQ$% 苯并刲嗪 P 1P 羧酸乙酯SUT。向装有中间体SUT的三口瓶
浙江化工 !""#， （$%） ： （&"）
文章编号： （!""# ） &""()#&*# &")"""&)"#
科 研 报 告
仝春晖（ 正大青春宝药业有限公司 杭州 ;899=;）
摘
要
以左氧氟沙星的中间体 7 7 （ 6） 7 :， 897 二氟 7 ;7 甲基 7 <7 氧代 7 =， ;7 二氢 7 <>7
中 加 入 (UV]>.+>??.， ^V].U&?$， ^HV].U?， 升 温 回 流 冷却析出晶体， 抽干， 水洗涤， GU[， >.#>??>.U>.; 洗 涤， 干燥， 得到 #,_UXWS,1_UZT白色固体化合物S&TP GHP 乙 氰基 P (P 氟 P +P 甲基 P ,P 氧 P UQ+P 二氢 P ,.P 吡啶"GQ UQ+P /0%"GQ$%苯并刲嗪 P 1P 羧酸S+T。 B‘WUU(P U+G!。 S文献 收率 ^1_+Z， ";%： V‘WU+GP U+U!。T 中间体 U_U_UWW S&TPGHP SGP 氰基 PGP 环丙基 TP(P 氟 P+P 甲基 P,P 氧 PU Q+P 二氢 P,.P 吡啶 "GQUQ+P/0 %"GQ $%苯并刲嗪 P1P 羧酸S$T的制备 反应方程式：
收稿日期： （ 修改稿） =99A79<7=9 作者简 介 ： 仝 春 晖 M8:<<7 NK 男 K 汉 ， 工学 8::: 年 毕 业 于 武 汉 化 工 学 院 ， 学士， 现为杭州正大青春宝药业有限公司研究技术人员， 从事药物 研究工作。
万方数据
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考虑到第二条路线是直接在母环上引入氨基 环丙基 ! 合 成 步 骤 短 ! 工 艺 条 件 温 和 ， 国内关于帕珠
7 <>7 吡 啶 58 ， =， ;7?0 @58， A@苯 并 刲 嗪 7B7 羧 酸 甲 磺 分子式为 C8B>8DEF=GA ・ 结构式如下 H 酸盐 @， C>;6G;>，
8.. 合成路线
据文献报道， 按起始原料不同， 甲磺酸帕珠沙 星的合成路线可以分为两条。一条是以 =K;KAKD7 四 氟苯甲酸为起始原料 K 先上氨基环丙基后环合成母 由日本 I’23/3 公司开发 J 于 =99= 年 ; 月首先 在日本市场上市。许多临床研究的结果表明， 帕珠 沙星的临床疗效相等或略优于第二代喹诺酮类药 物如氧氟沙星、 环丙沙星和左旋氧氟沙星 （ 目前国 内销售额最高的三个喹诺酮类药物） ，同第三代头 环 58’=@。此合成路线长 K 工艺较复杂 L另一条是以左旋 氧氟沙星中间体 M6N7: K897 二氟 7;7 甲基 7= K;7 二 氢 7<7 氧 7<>7 吡啶 58K=K;7?0 @58KA@苯并刲嗪 7B7 羧 酸乙酯为起始原料 K 经过多步反应得到甲磺酸帕珠 沙星， 合成路线如下图。
帕珠沙星 （ !"#$%&’(")*+ ）其 临 床 上 应 用 的 主 要 成份是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星 （ ,"#$%&’("-*+. （ 6） /012&340）5 化 学 名 ： 7897（ 87 氨 基 787 环丙基） 7:7 氟 7;7 甲基 7<7 氧 7= ， ;7 二氢
洗涤， 干燥， 得到 )@>"+,AE)@)B7浅黄色固体 9’&8(& 洗涤，
AC7D !#D A!D 氨基 D !D 环丙基7D "D 氟 D 3D 甲基 D ED 氧 D ’F 3D 二氢 D E&D 吡啶G!F’F3D HIJG!F*J苯并刲嗪 D >D 羧酸 A>7。 收率 >EB， KL,’>)D ’E#’。A文献G8J： $L’>)’。7 ’@’@8,, 帕珠沙星甲磺酸盐AE7的制备
KD<>?&/1L/#M’!N%77&L%N$.O&、 L、 ’ 分别为 %9J!9， %J1$， 1J03 P 理 论 值 %9J!0， %J1!， 1J108； -A PQRS， F;)/ 8 ! $%%9 ， $/"" ， !91/ ， !91% ， /0"0 ， /1/% ， /##% ， /!/# ， / //1" ， 3/$ ； L7’TA PUT.N)I18" /J!#， /J#/ ， P;， %L， 环 丙 基 8， /J## PI， $L ， &L$8， !J$0 PV ， $L ， &L$8， %J#!， %J0# ， P;， !L ， &L!8， #J5$ P;， /L， &L8， 0J1! PI ， /L ， &L8， 3J19 PWV， $L ， ’L!XL8， 9J"0 PV ， /L ， KSL8， /%J3! PW3 ， /L， /$7 &NNL8， &7 ’TA PUT.N)I18" //J1! ， /!J"/， /3J/$， !1J3/ ， $9J19， ##J!!， 19J/0， /"!J$1， /"0J3# ， //1J19， /!$J9%， /!0J!1， /%3J3$， /%3J3#， P/#0J1!， /1"J9$8， /1#J3/， ； /01J#3， T.P;YZ8%/$P[T\ L]) (8， $(9PT)7 &L$.N$L8， $5!P)7 ($ ’L$8， !#3 P)7 &N!8。产物经元素分析， -A， (L7’TA， &7 表明得到了所需的目标化合物。 ’TA， T. 等表征，