氨基酸类神经递质-生理学读书笔记

生理学
读书报告
《氨基酸类神经递质》
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指导老师：
氨基酸类神经递质对中枢神经系统
疾病作用的探讨
佘东来，高妍，申刚义，黄秀兰
( 中央民族大学少数民族传统医学研究院，北京100081)
摘要: 本文主要以癫痫和局脑缺血再灌注为例，探讨氨基酸类神经递质对中枢神经系统疾病的作用，同时还说明了真正
起作用的是L-氨基酸.
关键词: 氨基酸; 神经递质; 癫痫; 脑缺血
1 引言
中枢神经系统疾病是一个高度复杂的疾病，由于目前的生活方式和人口的老龄化，导致了越来越多的这类疾病的发生，而且中枢神经系统疾病治疗仍然是医学领域的难题. 中枢神经系统( central nervoussystem，CNS) 内存在大量的氨基酸，广泛分布于CNS 内，这类物质具有独特的神经递质作用，在CNS 感觉信息传导和完成运动指令等突触传递过程中发挥重要作用. 谷氨酸( Glu)、γ-氨基丁酸( GABA)、甘氨酸( Gly)、牛磺酸( Tau)、门冬氨酸( Asp) 是脑内主要的氨基酸，其中GABA 主要是三羧酸循环中的Glu在谷氨酸脱羧酶( GAD) 诱导下生成的. 以其对突触后神经元的兴奋性或抑制性作用又可分为兴奋性氨基酸( exeitatoryaminoaeids，EAAs) 和抑制性氨基酸( inhibitoryaminoaeids，IAAs) 两类. Glu、Asp 和Gly是CNS 中主要的兴奋性氨基酸;GABA 和Tau 是CNS 中主要的抑制性氨基酸，这两类物质对维持神经系统兴奋性和抑制性的平衡与稳定起着至关重要的作用. 一般认为，许多神经系统疾病与CNS 内氨基酸类神经递质的改变有关. 如惊厥和癫痫的发生，局脑缺血再灌注后大量神经元死亡等，都与中枢神经系统内抑制性氨基酸的兴奋性降低、兴奋性氨基酸的兴奋性增高有着密切的联系. 本文主要以癫痫和局脑缺血再灌注为例，试探讨氨基酸类神经递质对和中枢神经系统疾病的关系.
2 氨基酸类神经递质与癫痫的关系
在研究中，人们发现EAAs 对于神经细胞具有强烈的兴奋性，直接将一定量的Glu或Asp 注入动物大脑可以引起惊厥效应;癫痫过程中，EAAs 和IAAs 的改变相当明显，癫痛病人在惊厥发生前和惊厥期间，海马细胞外Glu浓度持续增高. Ueda［1］采用微透析的方法观察大鼠杏仁核点燃后海马细胞外液Glu和GABA 的浓度变化，发现Glu在电刺激后5 min 迅速增加;GABA 浓度逐步提高，在15 ～20 min 后达到高峰，并持续数小时. Cavalheiro等［2］报道，在普鲁卡品( pilocarpine，PILO) 模型的急性期，海马Asp 和Glu浓度下降，在静止期，由于GAD 的活性下降，导致GABA 的合成降低;在慢性期，细胞外所有的氨基酸水平均增加. Ding 等［3］在海人酸致痫模型中发现，海马CA1、CA3 区细胞外液GABA 水平明显增加.随后，学者们在不同的癫痫模型中都证实癫痫发作后氨基酸类神经递质随着癫痫的发作而发生变化.Smolders 等［4］研究了PILO 致痫前后GABA 和Glu的变化，认为EAAs 的释放是惊厥触发的关键因子，在注射PILO 后GABA 水平在24 h 内下降，提示GABA 的释耗作用在于控制组织的兴奋性. 静止期的特征是兴奋性和抑制性氨基酸的平衡失调，Glu增加，同时Gly和GABA 下降. Wilson 等［5］在海人酸致大鼠急性癫痫模型中发现，发作后海马细胞外液中Glu和Asp 浓度明显增高. Zhong等［6］发现戊四唑( PTZ) 点燃大鼠额叶皮质细胞的Glu水平明显而持续升高.从以上研究中我们可以看出，在癫痫发作期，EAAs 浓度逐渐升高，IAAs 浓度则不断降低，随着时间的延长，EAAs 浓度降低，而IAAs 浓度逐渐升高. 癫痫发作后，EAAs 和IAAs 浓度均升高. IAAs 的浓度增高可能是内源性抗癫痫机制增强的一种反应. EAAs 水平的逐渐增高可能受IAAs 能的抑制作用增加
的影响，从而逐步建立起兴奋性和抑制性神经递质的平衡［7］. EAAs 的大量释放，触发更多的神经细胞兴奋，并导致神经元的急性或慢性损伤. 有些专家认为［8］，临床上癫痫病人海马硬化及海马细胞丢失可能与EAAs 的兴奋性神经损伤有关;癫痫持续状态后海马神经细胞发生凋亡，可能与EAAs 导致的迟发性神经元损伤有关. IAAs 代偿性的释放增加，一方面减少由于EAAs 所造成的神经细胞损伤;另一方面通过抑制性突触后电位增强细胞抑制功能，限制或终止痫性活动的播散.所以EAAs 的神经毒性作用和IAAs 的抑制神经毒性作用越来越受到人们的重视.生理条件下，Glu主要是作为兴奋性突触的神经递质，同时又是GABA 的前体物质. 其浓度的过高，会产生神经毒性，神经元及神经胶质细胞膜上的Glu转运体在其毒性发生之前能很快清除突触释放的Glu［9］. Glu作用的发挥主要是通过两类受体来介导，一类是离子型受体( iGluRs) ，属于配体门控性离子通道，介导快信号传递，根据激动剂不同可分为，包括α-氨基羟甲基恶唑丙酸( AMPA)、海人藻酸( KA) 和N-甲基-D-天门冬氨酸( NMDA) 三种受体. AMPA 受体对Na + 、K + 及Ca2 + 有通透性，多存在于底丘脑核、苍白球内、外侧部等核团中. NMDA 受体主要对Ca2 + 有通透性，多数存在于由皮质到纹状体的投射神经元中. 另一类是代谢型受体( mGluRs) ，属于G-蛋白耦连受体，需要第二信使的介导. mGluRs目前已发现8 个亚型: mGluR1 ～mGluR8，按照其受体蛋白的序列同源性，可分为3 组，第一组包括mGluR1 和mGluR5，作用是抑制超极化电流，使神经元兴奋性增高;第二组包括mGluR2 与mGluR3，激活二乙酰吗啡通道( G 蛋白门控的内向整流K + 通道) 使神经元发生超极化，兴奋性降低. 此外，还可通过突触调制改变Glu自身及GABA 的释放及突触的可塑性，间接改变神经元的电活动. 剩余4 种亚型组成第三组. 癫痫后，神经元及神经胶质细胞膜上的Glu转运体功能下降或受损，使细胞外Glu蓄积，作用于AMPA 受体和NMDA 受体，导致大量的Ca2 + 和Na + 内流，而K + 则外流，使神经细胞去极化，造成神经元细胞损伤或坏死. NMDA 和AMPA 受体兴奋性神经毒性发生的机制是由于Ca2 + 内流以及Ca2 + 在线粒体内快速的堆积，导致线粒体功能丧失［10］. NMDA 受体的兴奋还可增加一氧化氮合酶的活性，使NO 合成增加导致神经细胞的毒性作用［11］.同Glu受体一样，GABA 释放后作用于其受体而发挥作用，GABA 受体可分为促离子型受体( GABAa受体) 与促代谢型受体( GABAb 受体) . GABAa受体是一种配体门控的Cl －通道，位于中枢突触后膜，其通过与GABAa结合，增加Cl －在神经细胞膜内外的流动，从而诱发去极化或超极化，兴奋性下降，激活它可以产生早抑制性突触后电位. GABAa受体的兴奋或抑制能阻止或诱发癫痫发作已被国内外多项实验证实，而且发现癫痫发作鼠脑内GABAa受体功能较正常下降并伴有GABAa能药理学的改变［12］. GABAa受体不同亚基突变与伴热性惊厥的全身性癫痫( GEFS + ) 存在密切关系［13］. GABAb受体是G 蛋白耦联的跨膜受体，介导晚抑制性突触后电位，产生缓慢而持久的突触反应. GABAb 受体功能异常很可能是失神发作的主要原因，可能机制是GABAb受体的激活能产生长时间超极化，这足以引起丘脑皮层环路中同步放电，导致失神发作. 近年来新发现GABAc受体，也是配体门控的Cl －通道［14］.Gly、Asp 和Tau 对癫痫的发作与治疗也起着相当重要的作用.
3 氨基酸类神经递质与局脑缺血再灌注的关系
和癫痫一样，局脑缺血再灌注后神经元死亡的主要也是细胞外EAAs 浓度增加、IAAs 浓度下降所导致的. 缺血后首先出现Ca2 + 依赖性的氨基酸递质释放，而后能量丧失可使细胞膜内外离子浓度比例失衡，胞内Na + 及胞外K + 浓度的升高使非Ca2 + 依赖性的Glu转运体功能翻转［15］，
使神经元及胶质细胞Glu外溢，胞外含量上升.
读书笔记：
1．氨基酸类神经递质是重要的神经递质之一,广泛分布在中枢神经系统内。

主要包括兴奋性氨基酸(EAAs)、如谷氨酸(Glu)、天冬氨
酸(Asp)和抑制性氨基酸(IAAs)如γ-氨基丁酸(GABA)、牛磺酸(Tau)等两大类，它们是调节机体生理活动的重要物质，对维持神经系统兴奋性和抑制性的平衡与稳定起着至关重要的作用。

2.一般认为，许多神经系统疾病与 CNS 内氨基酸类神经递质的改变有关。

如惊厥和癫痫的发生，局脑缺血再灌注后大量神经元死亡等，都与中枢神经系统内抑制性氨基酸的兴奋性降低、兴奋性氨基酸的兴奋性增高有着密切的联系。

3.NMDA和AMPA受体兴奋性神经毒性发生的机制是由于Ca2+内流以及Ca2+在线粒体内快速的堆积，导致线粒体功能丧失.NMDA受体的兴奋还可增加一氧化氮合酶的活性，使NO合成增加导致神经细胞的毒性作用。

4.氨基酸类神经递质与癫痫的关系，神经系统中存在着大量的游离氨基酸, 这是人们早就熟知的事实。

但长期以来对其生理意义了解甚少。

早期认为它们主要是参予神经系统的一般代谢过程及维持细胞膜内外水分和离子平衡。

5.氨基酸类神经递质对中枢神经系统疾病起着非常重要的作用，而且据研究，与癫痫和局脑缺血有关的 EAAs 和 IAAs 都是 L-氨基酸. 因此，深入了解手性氨基酸在 CNS 中的作用机制有助于我们诊断、预防和治疗中枢神经系统疾病。