英夫利昔单抗在IBD中的应用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• IFX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，其作用 机制是：IFX与跨膜、可溶性以及与受体结 合的肿瘤坏死因子（TNF-α）结合，从而阻 断TNF-α与其受体结合后的信号转到通路； 同时IFX可以通过激活CDC（补体依赖的细胞 毒）和ADCC（抗体依赖性的细胞毒）作用， 特异性溶解产生TNF-α的活性细胞。通过以 上2种途径来降低TNF-α介导的炎症反应。
机制
• 炎症反应贯穿溃疡性结肠炎（UC）的整个 病程，而TNF-α在其中起到至关重要的作用， IFX能够快速抑制炎症，促进粘膜愈合，改 变UC病程，已在国外获得UC的适应症。
疗效
• 检索MEDLINE数据库1950年-2007年11月， 关键词为IFX、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、 激素难治、激素抵抗, 检索到随机、双盲、 安慰剂对照的试验仅有5个。
IFX治疗UC
组别 临床缓解率 临床有效率
治疗组
对照组
33%
12% P=0.0011
66%
33% P=0.0001
尽管Meta分析纳入的研究很少，但仍可以得出结论：IFX治 疗UC的临床有效率和临床缓解率显著高于安慰剂。
Rahimi R, et a.l Meta-analysis technique confirms the effectiveness of anti-TNFalpha in them an agemen t of active ulcerative colitis when administered in combination with corticosteroids.[J] . Med SciMon it, 2007, 13( 7 ): 113-118.
英夫利昔单抗在克罗恩病中的 应用新技术
克罗恩病
克罗恩病( Crohn＇s disease，CD) 是一种 病因不明的胃肠道慢 性炎症性疾病，最常 侵犯末段回肠和结肠， 其主要症状有腹泻、 腹痛、肠瘘、肛瘘和 体重下降。
克罗恩病的药物治疗
抗生素 硫嘌呤类药物
激素
氨基水杨酸制剂
克罗恩病（CD）
• 这些传统药物疗效十分有限，并不能很好 地控制患者的病情发展。
英夫利西单抗适用于：
• 经传统治疗后效果不佳的中重度活动性克 罗恩病或瘘管性克罗恩病患者,可同时应用 氨基水杨酸盐类药物、皮质类固醇药物和 (或)免疫调节剂。
疗效
• 早在1997年, 一项纳入108例CD患者的双盲 对照研究显示, 在给药2周后观察到疗效, 在 第4周, Inflix imab组有81% 的患者被判为有 效, 好转48% 。在12周后, 仍有近半数的患者 维持疗效。
英夫利昔单抗在溃疡性结肠炎 中的应用新技术
溃疡性结肠炎UC
• 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis,UC) 是一种病因不明的 慢性肠道炎症, 免疫 功能紊乱是致病机 制之一,导致促炎性 细胞因子产生过多。 其中TNF-α是UC黏膜 炎症中的一个关键 介质。
英夫利昔单抗（Infliximab,IFX）
疗效
• 一些早期的小样本随机对照研究同样显示 了infliximab用于UC 的疗效, 其中一项纳入45 例严重UC患者的研究显示, 在单次给药后的 3个月内, Infliximab组有70. 8% 的患者避免了 结肠切除手术,而对照组为33. 3% (P = 0. 017)。
Sands BE, et al. Infliximab in the treatment of severe, steroidrefractory ulcerative colitis: apilot study.Inflamm Bowel Dis, 2001, 7: 83-88.
新技术临床应用的经济效益分析
• IBD发病早，慢性病程，患者常历经数十年 诊治，其直接和间接医疗费用相当庞大。 • 资料显示，美国UC患者直接费用为每人 1488美元，加上间接费用，IBD每年花费估 计是18-26亿。其中手术和住院费用占主要 比例，而药物和门诊费用相对很少。
新技术临床应用的经济效益分析
• 现研究发现炎症细胞因子、炎症介质间的 相互作用是CD发生、发展的关键因素，阻 断它们间的相互作用可能改善CD 的疾病发 展。
英夫利昔单抗 Infliximab (IFX)
• 英夫利昔单抗可与机体重要的促炎症因子, 即TNF-α以高亲和力结合,抑制TNF与淋巴细 胞受体结合,从而减轻炎症,促进肠黏膜愈合。
新技术临床应用风险
• 研究显示，应用IFX的死亡率、肿瘤和感染 的发生率与传统治疗无显著差异。 • 严重感染的发生率为6%，其中27%与疾病相 关。安慰剂组严重感染的发生率与IFX 组无 差别, 主要为机会性感染, 所有感染的患者均 同时应用硫唑嘌呤。 • 2005年美国FDA批准IFX适用于溃疡性结肠炎， 但中国SFDA暂未批准。
• 可能出现一些不良反应，比如：输液反应， 过敏反应，头晕、眩晕，胃肠道反应，呼 吸困难、胸膜炎、肺水肿，感染、乏力、 胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战，面部潮 红、血栓性静脉炎、瘀斑、血肿，血压异 常，失眠或嗜睡，肝功能异常，心悸或心 动过缓，血象异常。
防范风险和意外的主要措施
• 使用英夫利昔单抗之前，如无禁忌症，可 予氢化可的松50mg静滴预防不良反应的发 生； • 结核筛查：详细询问结核病病史，胸部X线 检查，并结核PPD或T-SPOT结果； • 乙肝、丙肝筛查；
疗效
• 2002年H anauer等进行了一项评估长期应用 英夫利昔单抗治疗CD的临床试验, 在纳入的 573 例活动性CD患者中有335 例在接受英夫 利昔( 5 mg /kg )治疗2周后临床有效( CD活动 指数降低≥25%, 且CD活动指数降低≥ 70分。
H anau er S, et al. M ain tenance Inflixim ab for C rohnc s disease: the ACCENT Ñ random ized trial [ J] . Lancet, 2002, 359( 9317) : 1541-1549.
• 有淋巴瘤或其他实体肿瘤既往史的患者禁 用。
• 此项新技术的使用有很高的临床应用价值， 能解决中至重度的活动性CD，瘘管性CD， 发病年龄早的CD患者的痛苦，从长期临床 效果来说，性价比适中。
• 此项技术国内外已经应用多年，安全有效。 我们将严格把握适应症和禁忌症，按照操 作规范和流程，在患方充分知情同意基础 上开展此技术。
临床应用适应症
• 1、肠道CD：中至重度的活动性CD，对糖皮质激素治疗无效或激 素依赖者，和（或）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效者， 或不能耐受上述药物治疗（存在禁忌症或严重不良反应）者。对 确诊时具有预测疾病预后不良高危因素（如年龄＜40岁、起病初 期需使用糖皮质激素治疗、合并肛周病变）者，如有条件，可考 虑早期予IFX治疗。可能取得良好疗效。 • 2、瘘管性CD：CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗 （包括外科引流、抗生素、、免疫抑制剂等）无效者。复杂性肛 瘘经充分外流引流和抗感染，早期应用IFX可能取得良好疗效。 • 3、上述适应症同样适用于6-17岁儿童和青少年CD患者。 • 4、有报道IFX可有效预防CD肠切除术后吻合口复发，对具有术后 复发高危因素如穿透型CD、经历2次或以上手术者，在与患者充 分讨论的基础上，可考虑试用IFX。 • 以上适应症的推荐是基于临床研究证据，并考虑IFX应用的效益风险比及费用-效益比，依据国际有关共识意见并结合我国初步应 用经验和实际情况而制定。
技术路线
排外禁忌症
• 选取符合适 应症的患者
签署同意使用生物制剂 及自费使用的同意书
• 完善血常规、血生 化、病毒学、血沉、 CRP、肠镜、CT、 结核斑点试验、 PPD等检查
• 在第0、2、6周以英夫 利昔单抗5mg/kg剂量 诱导缓解，随后每隔8 周给予相同剂量的长 程维持治疗
用药后的观察
不良反应
• IFX可提高激素抵抗性UC临床有效率和缓解 率，这种临床获益可转化为经济获益。IFX 维持Fra Baidu bibliotek疗可使住院率下降50%。 • 因此，推荐有适应症的患者早期使用IFX。
英夫利昔单抗治疗前
英夫利昔单抗治疗3次后
谢谢各位专家的 聆听及指导！！
禁忌症
• 1、感染：活动性感染（包括CD并发的腹腔脓肿和肛周脓肿）， 慢性感染，近期有严重感染或机会感染病史。其中，在我国要 特别注意结核分歧杆菌感染）和乙型肝炎病毒（HBV）感染。 • 2、充血性心力衰竭。 • 3、恶性肿瘤（包括现症和既往史）。 • 4、神经系统脱髓鞘病变。 • 5、对鼠源蛋白成分过敏。 • 6、妊娠期。 • 7、近3个月内接受过活疫苗接种。 • 8、肠腔CD合并纤维狭窄性梗阻且不伴有炎性反应活动证据 （如C反应蛋白升高）的患者多不能从IFX治疗中获益，因此属 相对禁忌。
Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG,et al．Inliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med,2005, 353( 23) : 2462-2476．
疗效
• 国外有研究表明108例CD患者分别接受IFX 5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg 和安慰剂治疗， 治疗后第4 周，IFX 组的临床缓解率优于安 慰剂组。
疗效
• 国外英夫利昔（infliximab，IFX）用于治疗 CD 已近10 年。 • 2007 年我国引进，研究报道对活动性CD、 瘘管型CD 能明显缓解临床症状。使用英夫 利昔单抗后克罗恩病患者多能达到黏膜愈 合。
适应症
• 中-重度溃疡性结肠炎； • 对激素抵抗或依赖的溃疡性结肠炎。
激素抵抗
• 经相当于泼尼松 0.75 mg· kg-1· d-1 治疗超过4周仍 处于活动期
激素依赖
• 虽能保持缓解，但激 素治疗3个月后，泼 尼松仍不能减量至10 mg/d，停用激素3个 月内复发
应用方法
• 美国胃肠病学会推荐IFX 以5 mg /kg的剂量 分别于第0、2、6 周及随后间隔8 周给予静 脉滴注治疗以诱导缓解和维持缓解。 • IFX 自应用以来，对UC 患者显示了良好的临 床疗效和黏膜愈合作用，何时应用疗效最 佳，目前认为良好应答与疾病早期阶段应 用相关。
Targan SR, et al.A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for C rohncs d isease. N Engl JM ed, 1997, 337: 1029-1035.
机制
• 炎症反应贯穿溃疡性结肠炎（UC）的整个 病程，而TNF-α在其中起到至关重要的作用， IFX能够快速抑制炎症，促进粘膜愈合，改 变UC病程，已在国外获得UC的适应症。
疗效
• 检索MEDLINE数据库1950年-2007年11月， 关键词为IFX、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、 激素难治、激素抵抗, 检索到随机、双盲、 安慰剂对照的试验仅有5个。
IFX治疗UC
组别 临床缓解率 临床有效率
治疗组
对照组
33%
12% P=0.0011
66%
33% P=0.0001
尽管Meta分析纳入的研究很少，但仍可以得出结论：IFX治 疗UC的临床有效率和临床缓解率显著高于安慰剂。
Rahimi R, et a.l Meta-analysis technique confirms the effectiveness of anti-TNFalpha in them an agemen t of active ulcerative colitis when administered in combination with corticosteroids.[J] . Med SciMon it, 2007, 13( 7 ): 113-118.
英夫利昔单抗在克罗恩病中的 应用新技术
克罗恩病
克罗恩病( Crohn＇s disease，CD) 是一种 病因不明的胃肠道慢 性炎症性疾病，最常 侵犯末段回肠和结肠， 其主要症状有腹泻、 腹痛、肠瘘、肛瘘和 体重下降。
克罗恩病的药物治疗
抗生素 硫嘌呤类药物
激素
氨基水杨酸制剂
克罗恩病（CD）
• 这些传统药物疗效十分有限，并不能很好 地控制患者的病情发展。
英夫利西单抗适用于：
• 经传统治疗后效果不佳的中重度活动性克 罗恩病或瘘管性克罗恩病患者,可同时应用 氨基水杨酸盐类药物、皮质类固醇药物和 (或)免疫调节剂。
疗效
• 早在1997年, 一项纳入108例CD患者的双盲 对照研究显示, 在给药2周后观察到疗效, 在 第4周, Inflix imab组有81% 的患者被判为有 效, 好转48% 。在12周后, 仍有近半数的患者 维持疗效。
英夫利昔单抗在溃疡性结肠炎 中的应用新技术
溃疡性结肠炎UC
• 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis,UC) 是一种病因不明的 慢性肠道炎症, 免疫 功能紊乱是致病机 制之一,导致促炎性 细胞因子产生过多。 其中TNF-α是UC黏膜 炎症中的一个关键 介质。
英夫利昔单抗（Infliximab,IFX）
疗效
• 一些早期的小样本随机对照研究同样显示 了infliximab用于UC 的疗效, 其中一项纳入45 例严重UC患者的研究显示, 在单次给药后的 3个月内, Infliximab组有70. 8% 的患者避免了 结肠切除手术,而对照组为33. 3% (P = 0. 017)。
Sands BE, et al. Infliximab in the treatment of severe, steroidrefractory ulcerative colitis: apilot study.Inflamm Bowel Dis, 2001, 7: 83-88.
新技术临床应用的经济效益分析
• IBD发病早，慢性病程，患者常历经数十年 诊治，其直接和间接医疗费用相当庞大。 • 资料显示，美国UC患者直接费用为每人 1488美元，加上间接费用，IBD每年花费估 计是18-26亿。其中手术和住院费用占主要 比例，而药物和门诊费用相对很少。
新技术临床应用的经济效益分析
• 现研究发现炎症细胞因子、炎症介质间的 相互作用是CD发生、发展的关键因素，阻 断它们间的相互作用可能改善CD 的疾病发 展。
英夫利昔单抗 Infliximab (IFX)
• 英夫利昔单抗可与机体重要的促炎症因子, 即TNF-α以高亲和力结合,抑制TNF与淋巴细 胞受体结合,从而减轻炎症,促进肠黏膜愈合。
新技术临床应用风险
• 研究显示，应用IFX的死亡率、肿瘤和感染 的发生率与传统治疗无显著差异。 • 严重感染的发生率为6%，其中27%与疾病相 关。安慰剂组严重感染的发生率与IFX 组无 差别, 主要为机会性感染, 所有感染的患者均 同时应用硫唑嘌呤。 • 2005年美国FDA批准IFX适用于溃疡性结肠炎， 但中国SFDA暂未批准。
• 可能出现一些不良反应，比如：输液反应， 过敏反应，头晕、眩晕，胃肠道反应，呼 吸困难、胸膜炎、肺水肿，感染、乏力、 胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战，面部潮 红、血栓性静脉炎、瘀斑、血肿，血压异 常，失眠或嗜睡，肝功能异常，心悸或心 动过缓，血象异常。
防范风险和意外的主要措施
• 使用英夫利昔单抗之前，如无禁忌症，可 予氢化可的松50mg静滴预防不良反应的发 生； • 结核筛查：详细询问结核病病史，胸部X线 检查，并结核PPD或T-SPOT结果； • 乙肝、丙肝筛查；
疗效
• 2002年H anauer等进行了一项评估长期应用 英夫利昔单抗治疗CD的临床试验, 在纳入的 573 例活动性CD患者中有335 例在接受英夫 利昔( 5 mg /kg )治疗2周后临床有效( CD活动 指数降低≥25%, 且CD活动指数降低≥ 70分。
H anau er S, et al. M ain tenance Inflixim ab for C rohnc s disease: the ACCENT Ñ random ized trial [ J] . Lancet, 2002, 359( 9317) : 1541-1549.
• 有淋巴瘤或其他实体肿瘤既往史的患者禁 用。
• 此项新技术的使用有很高的临床应用价值， 能解决中至重度的活动性CD，瘘管性CD， 发病年龄早的CD患者的痛苦，从长期临床 效果来说，性价比适中。
• 此项技术国内外已经应用多年，安全有效。 我们将严格把握适应症和禁忌症，按照操 作规范和流程，在患方充分知情同意基础 上开展此技术。
临床应用适应症
• 1、肠道CD：中至重度的活动性CD，对糖皮质激素治疗无效或激 素依赖者，和（或）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效者， 或不能耐受上述药物治疗（存在禁忌症或严重不良反应）者。对 确诊时具有预测疾病预后不良高危因素（如年龄＜40岁、起病初 期需使用糖皮质激素治疗、合并肛周病变）者，如有条件，可考 虑早期予IFX治疗。可能取得良好疗效。 • 2、瘘管性CD：CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗 （包括外科引流、抗生素、、免疫抑制剂等）无效者。复杂性肛 瘘经充分外流引流和抗感染，早期应用IFX可能取得良好疗效。 • 3、上述适应症同样适用于6-17岁儿童和青少年CD患者。 • 4、有报道IFX可有效预防CD肠切除术后吻合口复发，对具有术后 复发高危因素如穿透型CD、经历2次或以上手术者，在与患者充 分讨论的基础上，可考虑试用IFX。 • 以上适应症的推荐是基于临床研究证据，并考虑IFX应用的效益风险比及费用-效益比，依据国际有关共识意见并结合我国初步应 用经验和实际情况而制定。
技术路线
排外禁忌症
• 选取符合适 应症的患者
签署同意使用生物制剂 及自费使用的同意书
• 完善血常规、血生 化、病毒学、血沉、 CRP、肠镜、CT、 结核斑点试验、 PPD等检查
• 在第0、2、6周以英夫 利昔单抗5mg/kg剂量 诱导缓解，随后每隔8 周给予相同剂量的长 程维持治疗
用药后的观察
不良反应
• IFX可提高激素抵抗性UC临床有效率和缓解 率，这种临床获益可转化为经济获益。IFX 维持Fra Baidu bibliotek疗可使住院率下降50%。 • 因此，推荐有适应症的患者早期使用IFX。
英夫利昔单抗治疗前
英夫利昔单抗治疗3次后
谢谢各位专家的 聆听及指导！！
禁忌症
• 1、感染：活动性感染（包括CD并发的腹腔脓肿和肛周脓肿）， 慢性感染，近期有严重感染或机会感染病史。其中，在我国要 特别注意结核分歧杆菌感染）和乙型肝炎病毒（HBV）感染。 • 2、充血性心力衰竭。 • 3、恶性肿瘤（包括现症和既往史）。 • 4、神经系统脱髓鞘病变。 • 5、对鼠源蛋白成分过敏。 • 6、妊娠期。 • 7、近3个月内接受过活疫苗接种。 • 8、肠腔CD合并纤维狭窄性梗阻且不伴有炎性反应活动证据 （如C反应蛋白升高）的患者多不能从IFX治疗中获益，因此属 相对禁忌。
Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG,et al．Inliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med,2005, 353( 23) : 2462-2476．
疗效
• 国外有研究表明108例CD患者分别接受IFX 5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg 和安慰剂治疗， 治疗后第4 周，IFX 组的临床缓解率优于安 慰剂组。
疗效
• 国外英夫利昔（infliximab，IFX）用于治疗 CD 已近10 年。 • 2007 年我国引进，研究报道对活动性CD、 瘘管型CD 能明显缓解临床症状。使用英夫 利昔单抗后克罗恩病患者多能达到黏膜愈 合。
适应症
• 中-重度溃疡性结肠炎； • 对激素抵抗或依赖的溃疡性结肠炎。
激素抵抗
• 经相当于泼尼松 0.75 mg· kg-1· d-1 治疗超过4周仍 处于活动期
激素依赖
• 虽能保持缓解，但激 素治疗3个月后，泼 尼松仍不能减量至10 mg/d，停用激素3个 月内复发
应用方法
• 美国胃肠病学会推荐IFX 以5 mg /kg的剂量 分别于第0、2、6 周及随后间隔8 周给予静 脉滴注治疗以诱导缓解和维持缓解。 • IFX 自应用以来，对UC 患者显示了良好的临 床疗效和黏膜愈合作用，何时应用疗效最 佳，目前认为良好应答与疾病早期阶段应 用相关。
Targan SR, et al.A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for C rohncs d isease. N Engl JM ed, 1997, 337: 1029-1035.