慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的发病机制、神经影像及治疗新进展论文

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－７８７６．２０１６．０６．０１５
出者的临床表现以感觉性共济失调最为突出，其中２３％以 亚急性起病，６０％对ＩＶｌｇ治疗反应性差，７３％对类固醇治疗 反应性好。Ｄｏｐｐｌｅｒ等一。在５３例ＣＩＤＰ患者中检出４例
作者单位：２０００４０上海，复旦大学附属华山医院神经内科 通信作者：王毅，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｗ断郎飞氏结的跳跃性传导， 补体与膜攻击复合物沉积于郎飞氏结区导致郎飞氏结的结 构破坏，从而导致神经兴奋性及膜电位的异常、神经传导速 度减慢。 ＣＩＤＰ患者的腓肠神经活体组织检查（活检）显示，有 ＣＤ８＋Ｔ细胞、ＣＤ４＋Ｔ细胞、巨噬细胞的炎性浸润。ＣＤ８＋Ｔ 细胞在ＣＩＤＰ发病机制中的作用颇具争议，有证据证明ＣＩＤＰ 患者的腓肠神经活检和外周血中有ＣＤ８＋Ｔ细胞的克隆扩 增旧Ｊ，但是目前在ＣＩＤＰ患者中并没有明确发现任何外来抗 原或自身抗原为诱导ＣＤ８＋Ｔ细胞克隆扩增的靶抗原。另 外，有证据表明ＣＩＤＰ患者中调节性Ｔ细胞数量减少，抑制免 疫过度活化的功能下降。３ Ｊ，从而导致ＣＩＤＰ患者的免疫功能 失调。目前，ＣＤ８＋Ｔ细胞、ＣＩＭ＋Ｔ细胞、巨噬细胞在ＣＩＤＰ 发病中的角色为何，仍有待研究。 （二）体液免疫机制 近年研究发现，郎飞氏结的结构组分是ＣＩＤＰ患者中自 身抗体攻击的关键靶区Ｈ Ｊ。新发现的自身抗体抗接触蛋白 １（ｃｏｎｔａｅｔｉｎ．１，ＣＮＴＮｌ）免疫球蛋白Ｇ４（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ
ａｃｑｕｉｒｅｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ
ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ
ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，
ＤＡＤＳ）、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病（ｍｕｈｉｆｏｃａｌ
ａｃｑｕｉｒｅｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ
ｓｅｎｓｏｒｙ
ａｎｄ
ｍｏｔｏｒ
ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，
ＭＡＤＳＡＭ，或称Ｌｅｗｉｓ—Ｓｕｍｎｅｒ综合征）、局灶性ＣＩＤＰ、急性发 作的ＣＩＤＰ等。 文中介绍近几年来ＣＩＤＰ发病机制、神经影像学及治疗 研究相关的新进展。 一、发病机制 ＣＩＤＰ的发病机制尚未明确，目前被普遍认同的可能机 制是细胞和体液免疫共同参与介导的针对施万细胞或髓鞘 的免疫损伤，从而引起周围神经脱髓鞘和轴索损害。但是， 导致免疫损伤机制启动的致病抗原（包括外来抗原和自身 抗原）及异常免疫反应针对的具体靶点尚不为人知。近年来 研究发现，针对郎飞氏结及结旁区特定组分的抗体可导致有 特征性临床表现的ＣＩＤＰ。 （一）细胞免疫机制 引发ＣＩＤＰ的免疫机制大致如下：外来抗原经抗原呈递 细胞提呈后导致ＣＤ４＋Ｔ细胞增殖活化、多种炎性因子和自 身抗体合成释放。活化的Ｔ细胞和抗体穿过血神经屏障，启 动进一步的异常免疫反应，包括补体沉积、膜攻击复合物沉 积、ＣＤ８＋Ｔ细胞的细胞毒作用、巨噬细胞介导的脱髓鞘等， 最终导致施万细胞损伤、溶解。另外，自身抗体与郎飞氏结
Ｐａｓｑｕａｌｅ等¨刊对１９例ＣＩＤＰ患者与１９名健康对照
者进行周围神经超声检查，结果显示ＣＩＤＰ患者组中神经截 面积增大的神经节段占５３％，平均神经截面积患者组大于 对照组。周围神经超声对于ＣＩＤＰ变异型的诊断也具有越来 越重要的地位，同时有望成为疗效观察的方法之一。Ｇｒｉｍｍ 等¨副对１例ＣＩＤＰ患者进行为期１２个月的ＩＶＩｇ治疗，超声
ＮＦｌ５５
ＢＵＳ标准的超声检查部位包括腕尺管部位走行的尺神经、上 臂走行的尺神经、桡神经沟走行的桡神经和腓肠肌之间的腓 肠神经共４个部分。每个部位若神经截面积大于正常值则 记１分，无增大记０分，总分在０—４分之间。Ｋｅｒａｓｎｏｕｄｉｓ 等。１引研究显示，ＣＩＤＰ组ＢＵＳ＞ｔ２分的发生率显著高于急性 炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（ａｃｕｔｅ
ＩｇＧ４）和抗神经束蛋白１５５（ｎｅｕｒｏｆａｓｃｉｎ １５５，ＮＦｌ５５）ＩｇＧ４与 ＣＩＤＰ的特殊亚型相关。ＣＮＴＮｌ和ＮＦｌ５５是维持郎飞氏结 结构和功能的重要蛋白组分，抗ＣＮＴＮＩ ＩｇＧ４和抗ＮＦｌ５５ ＩｇＧ４抗体的存在可导致郎飞氏结的结构破坏和功能异常。 １．抗ＣＮＴＮｌ ＩｇＧ４抗体：ＣＮＴＮｌ是位于郎飞氏结旁区的 一种蛋白质，它与接触蛋白相关蛋白１（ｃｏｎｔａｃｔｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ．１，ＣＡＳＰＲＩ）形成二聚体结构，此结构对于维持郎飞 氏结旁的轴索胶质连接和保持郎飞氏结的神经信号跳跃性 传导有重要作用”…。Ｌａｂａｓｑｕｅ等。川研究发现，抗ＣＮＴＮＩ ＩｇＧ４抗体阻止了ＣＮＴＮＩ．ＣＡＳＰＲｌ二聚体与郎飞氏结旁区神 经柬蛋白ＮＦｌ５５的结合，从而导致郎飞氏结功能受损。抗
ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｓｃｏｒｅ，ＢＵＳ）：
（７．５％）有抗ＣＮＴＮｌ ＩｇＧ４抗体的患者，对检出者进行皮肤 有髓纤维活检和腓肠神经活检，结果示郎飞氏结区结构破坏 和结旁区结构解体，与经典型ＣＩＤＰ患者不同，有抗ＣＮＴＮｌ ｌｇＧ４抗体的患者腓肠神经活检无脱髓鞘表现。 ２．抗ＮＦｌ５５ ＩｇＧ４抗体：神经束蛋白是郎飞氏结的一种 蛋白组分，目前已知有２种主要类型：ＮＦｌ５５和ＮＦｌ８６，Ｃ１ＤＰ 患者中检出的抗神经束蛋白抗体主要针对的靶点是ＮＦｌ５５。 ＮＦｌ５５由施万细胞合成，位于郎飞氏结旁区，与ＣＮＴＮＩ— ＣＡＳＰＲｌ二聚体结合以维持郎飞氏结的结构和功能’１…。 Ｑｕｅｒｏｌ等¨¨在５３例ＣＩＤＰ患者中检出２例（３．７％）有抗
ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ＩｇＧ４抗体的患者，２０４名对照者中均无检出。而后，
Ｑｕｅｒｏｌ等¨纠在８例ＩＶｌｇ治疗抵抗的患者中检出２例（２５％） 有抗ＮＨ５５ ＩｇＧ４抗体的患者。该抗体阳性的ＣＩＤＰ患者临 床表现以远端无力为主，伴有特征性的震颤（高频低幅，位置 性、意向性），对ＩＶＩｇ治疗抵抗。有人认为，抗ＮＦｌ５５抗体本 身并不会引发神经脱髓鞘，该抗体与ＮＦｌ５５抗原的结合发 生于脱髓鞘之后…。这提示我们，ＣＩＤＰ的发生可能并非由 某单一特定免疫机制所致。据此作者猜想ＣＩＤＰ患者临床的 多种变异可能是由细胞免疫介导的脱髓鞘继发不同种类自 身抗体介导的免疫损伤所致。 虽然目前已知的抗ＣＮＴＮｌ ＩｇＧ４和抗ＮＦｌ５５ ＩｇＧ４抗体 在ＣＩＤＰ患者中检出率低，但其特征性的临床表现与ＣＩＤＰ 经典型差异大，且与Ｗｉｇ治疗抵抗相关。这些抗体的发现 对ＣＩＤＰ治疗方法的选择具有指导意义，可避免ＩＶＩｇ抵抗的 患者浪费治疗时间及经费。 二、周围神经影像学辅助检查技术 （一）周围神经磁共振成像（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎｅｕｍｇｒａｐｈｙ，ＭＲＮ）的应用 ＣＩＤＰ患者的周围神经ＭＲＮ可表现为神经根或臂丛、腰 骶丛处弥漫性神经肿胀、信号异常或局灶性神经增粗等。 Ｓｈｉｂｕｙａ等¨…应用三维ＭＲＮ技术扫描ＣＩＤＰ患者的上臂丛， 发现从神经根到神经干的纵向异常形态学改变发生率为 ８８％。另外，也有报道将ＤＷＩ Ｌ１４’和ＤＴＩ［１５ ３技术用于ＣＩＤＰ患 者的周围神经检查中。Ｇａｓｐａｒｏｔｔｉ等¨６１提出对于临床表现和 神经电生理表现不典型的多发性周围神经病患者，标准的神 经影像学检查方法是检查四肢的神经超声和臂丛、腰骶丛的 三维ＭＲＮ。 （二）周围神经超声的应用和诊断评分系统的建立 高分辨率的周围神经超声通过测量周围神经走行中特 定部位的神经截面积的大小，可在ＣＩＤＰ发病早期为周围神 经的形态学改变提供证据。并可通过广泛测量颈神经根和 四肢神经干走行中不同部位的神经截面积来评估病情。
ｐａｔｔｅｒｎ ｓｌｉｍ
ｓｃｏｒｅ。
ＵＰＳＳ）：Ｇｒｉｍｍ等。２１。建立了ＵＰＳＳ评分系统，ＵＰＳＳ标准评估 的神经节段更多，包括感觉运动神经、颈神经根和迷走神经、 腓肠神经。其中，感觉运动神经的检查部位为单侧的以下８ 个神经节段：上臂、肘、前中臂处走行的正中神经，上臂、前中 臂处走行的尺神经，胭窝、踝处走行的胫神经，胭窝处走行的 腓神经。他们回顾分析了６１例包括ＧＢＳ与亚急性起病的 ＣＩＤＰ在内的患者，而后又前瞻性地研究了２４例多发性周围 神经病患者，结果显示ＵＰＳＳ评分系统对于ＣＩＤＰ和ＧＢＳ诊 断的阳性预测值＞８５％。 三、治疗方法 ＣＩＤＰ是最常见的可治性慢性周围神经病，中华医学会 神经病学分会制定的ＣＩＤＰ诊疗指南中，推荐糖皮质激素、 ＩＶＩｇ和血浆置换作为一线治疗方法，二线免疫治疗包括多种 免疫抑制剂和免疫调节剂。Ｎｏｂｉｌｅ。Ｏｒａｚｉｏ和Ｇａｌｌｉａ
ｒ２２
３统计指
出８０％的ＣＩＤＰ患者对免疫治疗反应良好，２０％的患者对免 疫治疗反应性差，４０％的患者需要持续或维持治疗，停药后 易复发。 （一）一线治疗方法 目前临床最常用的一线治疗方法主要为糖皮质激素和 ＩＶＩｇ。近年来，经多中心的随机对照研究发现，相比于糖皮 质激素，ＩＶＩｇ的治疗有效率高，但易产生治疗依赖性，停药后 复发率高且复发问期短心“。Ｎｕｂｉｌｅ—Ｏｒａｚｉｏ等心３“１研究发现 Ｗｉｇ治疗（０．５ ｇ・ｋｇ～・ｄ～，每月连用４ ｄ）与静脉滴注大 剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（ｏ．５ ｇ／ｄ，每月连用４ ｄ）相比 较，治疗６个月后，Ｗｉｇ有效率为８７．５％，注射用甲泼尼龙琥 珀酸钠有效率为４７．６％，两者不良反应发生率相当；平均随
万方数据
４９０
主堡拄经型苤查！Ｑ！！生！旦筮垒！鲞笠！翅堡！也！盟！！翌！：』！鲨！！！！：！！！：塑ｔ№二！ 检查显示起病时各神经节段的神经截面积明显高于正常值， 甚至高达正常值的１０倍之多，治疗后各神经节段的神经截 面积较发病时明显减小。由此町见，神经超声可用于观察随 访ＣＩＤＰ病程进展及治疗效果。 目前尚没有对神经截面积的异常程度进行量化评分的 标准方法。以下２个评分系统是研究者们提出的尝试，虽有 局限性，但这种尝试对建立规范化的周围神经超声诊断方法 及推广超声在ＣＩＤＰ诊断中的应用具有重要意义。 １．Ｂｏｃｈｕｍ超声评分（Ｂｏｃｈｕｍ
Ｇ４，
ｐｏｌｙｒａｄｉｃｕｌｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＣＩＤＰ）是
一类由免疫介导的获得性运动感觉神经脱髓鞘性多神经病。 病程呈慢性进展或缓解复发，可伴有脑脊液蛋白一细胞分 离，神经电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及 波形异常离散，病理显示有髓纤维多灶性脱髓鞘、神经内膜 水肿、炎细胞浸润、脱髓鞘与髓鞘再生并存呈洋葱球样改变 等特点。 ＣＩＤＰ是最常见的可治性免疫介导的慢性神经病，不同 国家和地区发病率不同，世界范围统计的发病率在１—９／１０ 万…。分型包括经典型和变异型，经典型约占ＣＩＤＰ患者的 ５０％…，特征为对称性近或远端肢体无力伴末梢型感觉障 碍，腱反射减弱或消失，早期肌萎缩少见，病程长者可见。变 异型包括：运动型、感觉型、远端获得性脱髓鞘性对称性神经 病（ｄｉｓｔａｌ
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・４－８９・
．综述．
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的发病机制、 神经影像及治疗新进展
赵明秋龚凌云王毅
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ
Ｄｉ
ｒｅｓｏｎａｎｃｅ
ｐｏｌｙｒａｄｉｃｕｌｏｎｅｕｍｐａｔｈｙ，ＡＩＤＰ）组，研究者认为
ＢＵＳ评分有助于将急性发作的ＣＩＤＰ患者从ＡＩＤＰ患者中鉴 别出来，且具有较高的敏感度和特异度。另一项前瞻性研 究旧１发现，ＢＵＳ＞，２分可以将多灶性运动神经病、ＭＡＤＳＡＭ 与ＣＩＤＰ（除ＭＡＤＳＡＭ外的其他类型）相鉴别，敏感度 ８０．０％，特异度８７．５％。但该研究样本量小，可信度有限。 ２．超声总分评价模式（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ
ＣＮＴＮｌ
ＩｇＧ４抗体在ＣＩＤＰ患者中检出率约６％，格林巴利综
合征（Ｇｕｉｌｌａｉｎ．Ｂａｒｒｅ ｓｎｙｄｒｏｍｅ，ＧＢＳ）患者及健康对照者中均 无检出，有抗ＣＮＴＮｌ ＩｇＧ４抗体的患者对静脉注射丙种球蛋
白（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＩＶＩｇ）治疗反应性差”１。
Ｍｉｕｒａ等∽１在５３３例ＣＩＤＰ患者、２００例ＧＢＳ患者、１００例多 发性硬化患者、１００名健康人中筛查抗ＣＮＴＮｌ ＩｇＧ４抗体，结 果ＣＩＤＰ患者中有１３例（２．４％）检出该抗体，ＧＢＳ患者、多 发性硬化患者和健康人中均无检出。抗ＣＮＴＮｌ ＩｇＧ４抗体检