人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南(湘雅二院)

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南

（草稿）

由于人工心脏瓣膜与血液接触容易引起血小板凝聚，形成血栓，严重者可能发生血栓脱落，造成各脏器血管栓塞，导致偏瘫、失语、下肢动脉栓塞等，甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。因此，人工心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗。一般生物瓣需6个月左右的短期抗凝，而机械瓣必须终生抗凝。如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症,提高病人生活质量的一个重要环节。

1 抗凝药物的选择

当前使用的抗凝药物主要有三类：（1）香豆素类药（华法林)；（2）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）；（3）肝素。研究表明，人工心脏机械瓣置换术后未用抗凝药物者，其栓塞率为4%病人年；采用抗血小板药物抗凝者，栓塞率为2.2%病人年；而采用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。因此，目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林。

2 华法林的作用机制

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质在肝脏合成，其蛋白质分子氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化需要维生素K参与，含有γ-羧基谷氨酸残基的凝血因子才能与Ca2+结合，并通过Ca2+使因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或Ⅹ与磷脂结合，然后才能被活化成有活性的凝血因子。华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基的γ-羧化作用，使用华法林后，肝脏仅能合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性。因此,华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效。服用华法林后,虽然上述四种凝血因子的合成受阻，但体内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间，华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ耗竭后才能出现。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的半衰期分

别为:6、20~30、45~72及76h，服用华法林后至少需要经36~48h才出现作用，而完全发挥抗凝作用需要72~96h。一次给药抗凝作用可维持3~4d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复。

华法林水溶性好，口服后迅速由胃肠道吸收，其生物利用度>95%，健康人于60~90min内血浆药物浓度即达到最高峰。华法林半衰期为36~42h。在服用过程中，血浆中97%以上的药物与血浆蛋白结合，并且很快于肝脏聚集，通过不同代谢方式形成R-华法林(R-W)和S-华法林(S-W)两种同分异构体。在体内，发挥药理作用的是华法林的游离型，它可被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由肾脏排出体外。

3 华法林的给药方法

华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种。维持量给药法适用于不需要紧急抗凝的病人，为术后1~2天开始每天用小剂量(2.5~3mg)华法林，2~3天后根据检验结果调整用药量，一般7~14天后可达到稳定抗凝效果。饱和量给药法适用于抗凝治疗比较紧迫的病人，为术后1~2天开始使用肝素和华法林抗凝，华法林每天5~10mg，连续应用3天，当4~5天后PT达到治疗范围时停用肝素，以后华法林改为维持给药，再根据检验结果调整用药量。由于术后早期患者体内凝血因子仅及正常的46%~62%，维持给药量的华法林并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子Ⅶ活性迅速降低，容易引起患者用药过量，在治疗的最初几天里病人有抗凝出血的危险，所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简便。我们通常于术后第1天或第2天病人能进食时，开始每天口服华法林2.5mg，2~3天后根据检查结果调整用药量，每2天测定1次，每次增减1/4或1/3，一般2周左右即可达到稳定量。对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次静推0.5mg/kg，每4~6小时一次。待病人可进食后，再开始口服华法林同前。

4 抗凝监测

凝血酶原时间（PT）是华法林抗凝最常用的监测方法，它主要反映Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况。但PT检验过程中因试剂、

方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次 PT值判断抗凝治疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内食物结构，患有其它疾病，合用何种药物，是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测。此外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同，导致PT值的参考意义受到很大限制。例如不同的实验室报道的PT一致，但抗凝强度却有很大不同，或同一试剂于同一抗凝程度在不同的实验室可能产生不同的PT结果，这使得长期华法林抗凝的病人因PT测定不确切而致出血或栓塞的危险。1982年世界卫生组织建议用国际敏感指数(International sensitivity index，ISI)来校正PT值，所得结果称国际标准比率(International normalized ratio，INR)，即INR=(病人PT/标准PT)ISI，其中ISI越低，试剂越敏感。世界卫生组织推荐的试剂的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病人PT/标准PT)。北美常用的试剂的ISI范围在2.3~2.6。应用INR 后，不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性。1985年,国际血栓抗凝协会和国际血液标准协会联合要求不能再用PT出报告，除非同时出具INR结果。

1989年美国胸外科医师学会(ACCP)推荐INR3.0~4.5，PTR1.5~2.0倍于正常对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准，1992年又修改INR值为2.5~3.5。随着机械瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能，近年来研究表明，低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高，反而使出血发生率明显降低。因此，2001年美国胸外科医师学会建议人工机械瓣膜置换术后病人宜采用较低强度抗凝。对于主动脉瓣置换病人INR为2.0~3.0即可，对于二尖瓣置换病人INR为2.5~3.5即可，若有左房扩大或伴有房颤，无论主动脉瓣置换或二尖瓣置换INR均为2.5~3.5。由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞率，抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞。目前国内多数学者认为机械瓣替换术后抗凝治疗的PTR应控制在1.5~3.0之间：主动脉瓣替换者1.5~2.0，二尖瓣及双瓣替换者2.0~2.5，三尖瓣置换者2.5~3.0。我们也认为对Carbomedics双叶机械瓣置换者，维持主动脉瓣置换在INR1.4~1.9之间，二尖瓣置换和及双瓣置换在1.5~2.0之间的抗凝强度对国人较为理想，既可减少出血事件的发生率，又可避免血栓事件的发生，是一个较安全的范围。

此外，有人提出华法林血浆药物浓度也可作为预测华法林药效，指导用药的可靠指标。研究显示血栓形成及继发性纤溶过程中的分子标志物，如凝血酶原