灭菌制剂与无菌制剂
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第三章灭菌制剂与无菌制剂
二、注射用无菌分装产品：是将符合注射 要求的药物粉末在无菌操作条件下直接 分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中密封制 得。分装必须在高度洁净的无菌室中按 无菌操作法进行。 三、注射用冻干制品：由无菌药液用冷冻 干燥的方法制得。制备过程应注意含水 量偏高，喷瓶和产品外形的美观。
第六节 眼用液体制剂
一、定义：凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼 部疾病的液体制剂，称为眼用液体制剂。 二、眼用药物的吸收途径：药物溶液滴入结膜囊 后主要经过角膜和结膜现条途径吸收。 影响吸收的因素有：药液的损失；药物从个周 血管消除；药物的pH值与pKa值；刺激性；表 面张力；粘度。
六、输液的包装、运输与贮存 （标签的内容） 七、典型输液处方及制备工艺分析 以葡萄糖输液为例说明
第五节 注射用无菌粉末
一、概述 1 、定义：又称粉针，临用前用灭菌注射用水 溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用 于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的 抗生素及生物技术药物。 2 、分类：根据生产工艺分为注射用冷冻干燥 制品和注射用无菌分装产品。 3 、质量要求：粉末无异物，澄明度检查合格； 粉末细度或结晶度应适宜，便于分装；无菌、 无热原。
3 、冷冻干燥原理 （水的三相图为例说明） 4 、干燥步骤：预冻－升温（温度不超 过共熔点）－真空下升华－再升温 －再升华 5、冷冻真空干燥机（冻干机）由制冷 系统、真空系统、加热系统和控制系 统四个主要部分组成。
第二节 注射剂
一、概述 1 、定义：注射剂是指专供注入机体 内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、 乳浊液、混悬液及临用配成液体的无菌 粉末等。 2 、给药途径：皮内注射、皮下注射、 肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动 脉内注射等
一、皮下植入给药系统系一类经手术植入皮下或 经针头导入皮下的控制释药制剂。 二、创面用制剂：用于溃疡、烧伤部位扩外伤用 的溶液剂、软膏剂、气雾剂、粉雾剂。 三、手术用制剂：有止血海绵，骨蜡等。 以上制剂均需在无菌条件下或通过灭菌制得， 故也称灭菌或无菌制剂。
灭菌与无菌制剂
内容摘要第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用制剂第七节其他灭菌与无菌制剂第一节概述❑灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。
1．灭菌和灭菌法●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段(过程)。
●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。
2．无菌和无菌操作法●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。
●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。
3．防腐和消毒●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。
对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。
对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。
●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
1．定义●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
✓灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
✓无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2．种类●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：✓注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；✓眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；✓植入型制剂：植入片等；✓创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；✓手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
1000152药剂学_第三章灭菌制剂与无菌制剂_1002
射线灭菌
–γ -射线辐射灭菌：不升高灭菌产品的温度，穿透力 强，使用于不耐热药物的灭菌。 – 紫外线灭菌法：使用于物体表面、空气及蒸馏水的灭 菌，不适于药液、固体药物深部的灭菌，一般在操作 前开启1~2小时。 – 微波灭菌法：采用微波（频率为300 兆赫MHz~300 千 k兆赫MHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢芽胞的 方法
F t10
(T T0 ) / Z
F0值：相当于121℃热压灭菌时杀死容器中全部 微生物所需的时间，即标准灭菌时间，F0值的计 算要求测定灭菌物品的内部温度
影响因素：
F0 t10
(T 121) / 10
– 容器大小、形状、热穿透系数 – 灭菌产品溶液黏度、容器填充量 – 容器在灭菌器内的数量与排布
按注射的体积可将注射剂分为：
– 注射液：小体积注射剂，单次<50ml，又称
小针剂 – 输液：大容量注射剂，单次>50ml，一般在 数百至数千毫升
注射剂处方组成
注射用原料 注射用溶剂
– 注射用水
制药用水：纯化水、注射用水和灭菌注射用水
– 纯化水：原水经蒸馏水、离子交换法、反渗透法或其他适宜 方法制得的供药用的水。 – 注射用水：纯化水再经蒸馏所得的水，无热原。 – 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，无菌，无热原。
第三章 灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述
– 灭菌：指用物理和化学的方法将所有致病和非致病
的微生物及其芽孢全部杀灭。
其芽孢的方法。 的微生物
– 灭菌法：杀灭或去除所有致病和非致病的微生物及
– 无菌：在一定物体、介质或环境中不得存在任何活
– 无菌操作法：在整个操作环境中利用或控制一定的
第三章-灭菌制剂与无菌制剂改
离子交换树脂的结构： 1.高聚大分子骨架,它具有
空间网状结构； 2.连接在骨架上的功能基； 3.功能基上所带电荷相反的
可交换离子。
功能基 R-SO3-H+
骨架
交换离子
离子交换法 反应通式：nR-A+ + B n+ → Rn-B源自+ + nA+
阳离子交换 树脂的工• 作设备简单，耗能小，成本低 原理：
条件：160-170℃，2-4h； 170-180℃，1h以上； 250℃灭菌45min
从灭菌物品全达到特定 温度后开始计时
适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的 缺油点脂：在类干(如燥状油态性下软，膏热基穿透质力、弱注，射温用度不油易等均)匀和，耐由高于温灭的菌温粉度末过化高学， 不药适品用橡等胶的、灭塑菌料。及大部分药品。
•水源的要求：以去离子水为水源 •一般过程：纯化水→蒸发→隔膜装置→冷凝
→加热蒸发→冷凝 •蒸馏设备
小量生产 塔式和亭式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器
多效蒸馏水机
三效蒸馏水机工作原理
1-原水泵;2-加热蒸汽;3-二次蒸 汽;4-蒸汽(去冷凝为产品);5-浓 水;6-冷凝水
多效蒸馏水机
值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％
二、液体过滤技术
• 过滤：借助多孔性材料把固体
微粒阻留而使液体通过，将固体 微粒与液体分离的过程
• 滤材 • 滤浆 • 滤饼 • 滤液
滤浆 滤饼 滤材 滤液
过滤机制：固体粒子在滤材中截留方式。
❖介质过滤：是指靠介质的拦截作用而进行的 固—液分离的操作。依据截留方式不同分为表 面过滤和深层过滤。
阳 极
灭菌制剂和无菌制剂
27
（二）化学灭菌法
本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
1.气体灭菌法
(1) 环氧乙烷
环氧乙烷沸点为10.9℃，室温下为气体， 在水中溶解度很大，易穿 透塑料，纸板及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这些物质 消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。
原理 烷化剂性质，环氧乙烷取代了菌体蛋白质的-COOH，-NH2，-SH， -OH基中的氢，大范围的破坏微生物代谢而使其死亡。
子材料等。
24
⑵ 微波灭菌
系采用微波照射产生热能杀死微生物的方法。 ✓ 灭菌机理：
热效应和生物效应。 热效应可使细菌体内蛋白质变性，细菌失去活性； 生物效应干扰了细菌正常的新陈代谢，破坏细菌生产条件。 能在低温（70-80℃）即可达到灭菌的效果。 ✓ 特点 : 能穿透到介质和物料深部，表里加热一致， 且具有低温、常压、高效、 快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延 长1/3以上)等。 ✓ 适用情况 适合于液体和固体物料，本法特别适用于水性注射液的灭菌。
15
条件
116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min； 121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min； 126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 湿热灭菌一般要求F0＝1~12min。
16
热压灭菌适用于耐高温和耐高压蒸气 的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。
灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示 的压力逐渐下降到零。 ▲ 保证灭菌温度准确；灭菌柜内物品的排布不能太拥 挤
19
流通蒸气灭菌
在常压下，不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大 气压相等， 即 100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，制备过程中要尽可 能避免污染。 适用情况 消毒及不耐高热制剂的灭菌。 目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml注射剂及不 耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。
（二）化学灭菌法
本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
1.气体灭菌法
(1) 环氧乙烷
环氧乙烷沸点为10.9℃，室温下为气体， 在水中溶解度很大，易穿 透塑料，纸板及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这些物质 消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。
原理 烷化剂性质，环氧乙烷取代了菌体蛋白质的-COOH，-NH2，-SH， -OH基中的氢，大范围的破坏微生物代谢而使其死亡。
子材料等。
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⑵ 微波灭菌
系采用微波照射产生热能杀死微生物的方法。 ✓ 灭菌机理：
热效应和生物效应。 热效应可使细菌体内蛋白质变性，细菌失去活性； 生物效应干扰了细菌正常的新陈代谢，破坏细菌生产条件。 能在低温（70-80℃）即可达到灭菌的效果。 ✓ 特点 : 能穿透到介质和物料深部，表里加热一致， 且具有低温、常压、高效、 快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延 长1/3以上)等。 ✓ 适用情况 适合于液体和固体物料，本法特别适用于水性注射液的灭菌。
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条件
116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min； 121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min； 126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 湿热灭菌一般要求F0＝1~12min。
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热压灭菌适用于耐高温和耐高压蒸气 的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。
灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示 的压力逐渐下降到零。 ▲ 保证灭菌温度准确；灭菌柜内物品的排布不能太拥 挤
19
流通蒸气灭菌
在常压下，不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大 气压相等， 即 100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，制备过程中要尽可 能避免污染。 适用情况 消毒及不耐高热制剂的灭菌。 目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml注射剂及不 耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。
灭菌制剂与无菌制剂
生产过程的优化与改进建议
优化生产工艺
通过优化生产工艺，可以降低药品的生产成本，提高药品的质量和稳定性。例如，采用先进的制粒技 术、干燥技术和包装技术等，可以有效地提高药品的质量和稳定性。
强化生产管理
通过强化生产管理，可以确保药品生产的各个环节符合规范和标准。例如，加强原材料的检验和管理 、严格控制生产环境等，可以有效地提高药品的质量和稳定性。
定义与分类
无菌制剂是指在整个生产过程中，采用灭菌或除菌等工艺技 术，使产品中不含有任何活的微生物，包括细菌、病毒、支 原体、衣原体、真菌等微生物。
无菌制剂主要包括注射剂、眼用制剂、无菌混悬剂、无菌软 膏剂、无菌散剂等。
无菌保证水平
无菌保证水平是指无菌制剂中不得检出活菌的概率或无菌保证水平，一般用概率 来表示。
无菌制剂
优点在于保证了药物的无菌性，适用于对微生物高度敏感的药物。但无菌制剂的制备过程复杂，成本较高，且不 适用于所有药物。
04
无菌制剂的质量控制与管 理
质量控制要点
原料药的质量控制
无菌制剂的原料药应严格控制其 质量，包括微生物限度、活性成 分含量等指标，确保原料药的质
量稳定、可控。
生产环境的控制
行业法规与政策变化应对策略
关注政策变化
无菌制剂生产企业应密切关注国家和地 方的相关法规和政策变化，及时调整生 产和经营策略，确保符合法规和政策要 求。
VS
加强内部管理
无菌制剂生产企业应加强内部管理，规范 生产流程和操作规程，确保生产过程中的 各个环节符合规范和标准。
感谢您的观看
THANKS
原料准备
选择合适的原料，并进行质量检 验，确保符合要求。
配制
将原料按照处方进行配制，并混 合均匀。
3第三章灭菌制剂与无菌制剂
3第三章灭菌制剂与⽆菌制剂第三章灭菌制剂与⽆菌制剂第⼀节概述⼀、基本概念1. 灭菌和灭菌法灭菌（sterilization）：⽤物理或化学等⽅法杀灭或除去所有致病或⾮致病微⽣物繁殖体和芽孢的⼿段。
灭菌法（Technique of sterilization）：杀灭或除去所有致病和⾮致病微⽣物繁殖体和芽孢的⽅法或技术。
2. ⽆菌和⽆菌操作法⽆菌（sterility）：在任⼀指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微⽣物。
⽆菌操作法（Aseptic technique）：在整个操作过程中利⽤或控制⼀定条件，使产品避免被微⽣物污染的⼀种操作⽅法或技术。
3. 防腐与消毒防腐(antisepsis)：是指物理或化学的⽅法抑制微⽣物⽣长和繁殖的⼿段，亦称抑菌。
对微⽣物的⽣长与繁殖具有抑制作⽤的物质称抑菌剂或防腐剂消毒(disinfection)：是指⽤物理和化学⽅法杀灭或除去病原微⽣物的⼿段。
对病原微⽣物具有杀灭或除去作⽤的物质称为消毒剂4. 灭菌制剂与⽆菌制剂灭菌制剂：采⽤某⼀物理、化学⽅法杀灭或除去所有活的微⽣物繁殖体和芽孢的⼀类制剂。
⽆菌制剂：采⽤某⼀⽆菌操作⽅法或技术制备的不含任何活的微⽣物繁殖体或芽孢的⼀类制剂。
⼆、灭菌与⽆菌技术微⽣物因⽣长期不同可分为繁殖体和芽孢。
芽孢具有较强的抗热能⼒，因此灭菌效果的评价应以杀灭芽孢为准。
灭菌的意义：保证药物制剂的安全性、稳定性、有效性。
灭菌的类型：物理灭菌法、化学灭菌法、⽆菌操作法。
（⼀）物理灭菌技术物理灭菌技术系指利⽤蛋⽩质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采⽤加热、射线和过滤的⽅法，杀灭或除去微⽣物的技术。
1. ⼲热灭菌法：系指在⼲燥环境中加热灭菌的技术。
特点：灭菌温度⾼、效果差、成本⾼、适应性差。
（1）⽕焰灭菌法：定义：⽤⽕焰直接灼烧微⽣物⽽达到灭菌的⽅法。
特点：灭菌迅速、可靠、简便。
适⽤范围：耐⽕焰的物品，不适合药品的灭菌。
（2）⼲热空⽓灭菌法定义：在⾼温⼲热空⽓中灭菌的⽅法。
灭菌制剂和无菌制剂
注射剂的分类
(三) 乳剂型注射剂
水不溶性液体药物，根据医疗需要可 以溶于油性溶剂里，再分散于水相中制成乳 剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养 脂肪乳注射剂等。
(四) 注射用无菌粉末
注射用无菌粉剂亦称粉针，是指制剂，制剂需用用适当的溶剂 溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的 药物青霉素，α-糜蛋白酶等的粉针剂。
可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有 安定注射液。
其他注射用溶剂
(3) 甘油
本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺 激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利 用它对许多药物具有较大溶解性的特点， 常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg， 肌 内 注 射 6ml/kg ， 大 白 鼠 静 脉 注 射 LD50 为 5～6g/kg。
注射剂的分类
(1) 溶液型注射剂 对于易溶于水（或油）而且在水（或
油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射 剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、西咪 替丁注射液等。
(2) 混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用
的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可 的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射 剂一般仅供肌内注射。
无菌（sterility)：系指在某一指定 物体、介质或环境中，不得存在任何活 的微生物。
无菌操作（asepic technique)：系指 在整个操作过程中利用和控制一定条件， 使产品避免被微生物污染的一种操作方 法或技术。
定义
灭菌制剂：系指采用某一物理、化学 方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖 体和芽孢的一类药物制剂。
注射剂的给药途径
(1) 皮内注射[intracutaneous injection]
第6章 灭菌制剂和无菌制剂
添加标题
口腔用制剂：包括 漱口水、牙膏等
添加标题
皮肤用制剂：包括 软膏、乳膏、凝胶 等
添加标题
阴道用制剂：包括 阴道栓、阴道凝胶 等
添加标题
直肠用制剂：包括 直肠栓、直肠凝胶 等
添加标题
耳用制剂：包括耳 滴剂、耳膏等
灭菌制剂和无菌制剂的生产工艺
灭菌制剂的生产工艺
过滤除菌：将配制好的溶液 进行过滤，去除杂质和细菌
灭菌制剂和无菌制剂
汇报人：XX
目录
01
02
03
04
05
06
单击添加目 录项标题
灭菌制剂和 无菌制剂的
定义
灭菌制剂和 无菌制剂的
分类
灭菌制剂和 无菌制剂的
生产工艺
灭菌制剂和 无菌制剂的
质量控制
灭菌制剂和 无菌制剂的
应用范围
添加章节标题
灭菌制剂和无菌制剂的定义
灭菌制剂的定义
灭菌制剂是指经过灭菌处理，不含有任何活菌或芽孢的制剂。
灭菌制剂和无菌制剂的分类
灭菌制剂的分类
物理灭菌剂：如 紫外线、γ射线等
化学灭菌剂：如 乙醇、过氧化氢 等
生物灭菌剂：如 噬菌体、抗菌肽 等
其他灭菌剂：如 臭氧、负离子等
无菌制剂的分类
添加标题
注射剂：包括静脉 注射、肌肉注射、 皮下注射等
添加标题
眼用制剂：包括眼 药水、眼膏等
添加标题
鼻用制剂：包括鼻 喷剂、鼻滴剂等
配制溶液：将原料按照一定 比例混合，配制成灭菌溶液
原料选择：选择合适的原料， 如乙醇、过氧化氢等
灌装封口：将过滤后的溶液 灌装到容器中，并进行封口
处理
灭菌处理：将封口后的产品 进行灭菌处理，如高温灭菌、
药剂学 第十章 灭菌制剂与无菌制剂
第十章 灭菌制剂与无菌制剂(P168)
2020/3/28
1
基本概念
灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去
所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所无有菌致（病s和te非ri致lit病y）微：生物系繁指殖在体任和一芽指孢定的物方43;
离
极
子 + +膜
——
浓水区
淡水区
阴
离
—
子— 膜
阳 极
+
——
+
+
电渗析装置
经电渗析分出浓水区（含 较多离子）和淡水区（含 较少离子）
浓水 淡水
3、反渗透法
20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质 高、设备使用与保养方便等优点。
➢ 《美国药典》23版 注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格注射用水
2020/3/28
5
热原
定义---能引起人体致热反应的物质。 1、热原的组成 热原2=、内热毒原素的=脂性多质糖
（1）耐热性 （2）滤过性 （3）吸附性 （4）水溶性 （5）不挥发性 （6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏
2020/3/28
6
热原
3、热原污染的途径
（1）从溶剂中带入（主要途径） （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器 （5）原辅料
2020/3/28
15
反渗透法
渗透与反渗透：
当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液 中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b) 所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力， 当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反 向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。
2020/3/28
1
基本概念
灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去
所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所无有菌致（病s和te非ri致lit病y）微：生物系繁指殖在体任和一芽指孢定的物方43;
离
极
子 + +膜
——
浓水区
淡水区
阴
离
—
子— 膜
阳 极
+
——
+
+
电渗析装置
经电渗析分出浓水区（含 较多离子）和淡水区（含 较少离子）
浓水 淡水
3、反渗透法
20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质 高、设备使用与保养方便等优点。
➢ 《美国药典》23版 注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格注射用水
2020/3/28
5
热原
定义---能引起人体致热反应的物质。 1、热原的组成 热原2=、内热毒原素的=脂性多质糖
（1）耐热性 （2）滤过性 （3）吸附性 （4）水溶性 （5）不挥发性 （6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏
2020/3/28
6
热原
3、热原污染的途径
（1）从溶剂中带入（主要途径） （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器 （5）原辅料
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反渗透法
渗透与反渗透：
当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液 中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b) 所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力， 当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反 向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。
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(2) 滤过性 体积1～5nm之间，一般滤器均不可通过，但 活性炭可以吸附热原。
(3) 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原 (4)水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。 (5)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽
雾滴带入蒸馏水。 （6）其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、
4. 注射用水 又称重蒸馏水
5. 灭菌注射用水 无菌 五热原。可直接用于临床。
三、原水处理技术
初滤和精滤 石英砂滤、活性炭滤器及细 过滤器而成的过滤器。
电渗析法 常用于原水处理。
1. 除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的 物质除去能力差。
2. 常用于离子交换前的水处理。
③ 反渗透法 什么是反渗透？ 反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来 有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于 300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。 除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一 般认为是机械过筛作用。 耗能低、水质好、设备使用语保养方便
4.蒸馏法 利用热原的不挥发性。
5.离子交换法：可靠性不强。国内有用#301弱碱性 阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树 脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原.
6.凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶 (分子筛)制备无热原去离子水
7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原. 我国该 技术还不成熟，只能用于原水处理。
滤膜、板框过滤器等。
①砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)
特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易脱 砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生 产中的脱炭。
其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙 烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤 机或预滤膜)→精滤(滤膜)。
阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射 用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。
大型离子设备图
②多效蒸馏水机
特点：耗能低、
产量高、
质量优。
③气压式蒸馏水器
它是以输入部分外界 能量而将低温热能转 化为高温热能的原理 来生产蒸馏水。
3、综合法制备注射用水
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
无菌 无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过
5ml的注射剂 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证
实无刺激性和毒性 渗透压 等渗和等张 pH 与血液和组织相近 稳定性 物理、化学和生物稳定性 降压物质 须符合规定
离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、 阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成 本低。 对热原、细菌也有一定的去除作用。 缺点：除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。
阳离子交换树脂： 阴离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 氢氧型：RN +(CH3)3OH钠型（稳定）Na+ 氯型（稳定）： Cl-
8.超滤法；3.0～15nm超滤膜。
9.其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌 温度和时间，以及微波等。
(2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透 压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概 念。
在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会 发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液， 为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯 化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。
自来水
砂滤过器
活性碳过滤器
细滤过器
电渗析装置（或反渗透装置）
阳离子 树脂床 混合树脂床
注射用水
脱气塔 蒸馏水机
阴离子 树脂床
热贮水器 80C
4.注射用水的收集保存
2009年GMP规定采用 70℃保温循环。 注射用水的贮藏和输送系统的清洁：80℃以
上的注射用水在系统中循环0.5h以上，并同 时开启各用水点及排放阀门3次以上，每次 15s，一周一次。
5.注射用水的检查
滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介 质表面形成滤饼。
滤饼：起拦截作用 过滤介质：支撑滤饼的作用 目标物： 滤饼层或滤液
（三）过滤器和过滤装置
根据所施加的外加力分为 重力过滤器、真空 过滤器、压力过滤器
根据操作方式分为 间歇和连续过滤器 根据过滤介质分为 砂滤棒、垂熔玻璃、微孔
第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论
一、水处理技术
概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射 用水及注射用水
各种水的来源和质量要求
1. 原水 不能直接用于制药
2. 饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗
3. 纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、 灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭 菌制剂用器具的精洗。
（四）常见的过滤方式
1. 高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加 压或减压设备的情况。 压力稳定 滤速慢
2. 减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称 抽滤
3. 加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、 产量高，多用于药厂大量生产。
2. 热原的性质
(1) 耐热性 60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、 200℃60min 、 250℃30-45min 或 650℃1min 可 使 热 原 彻 底 破 坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。
超声波破坏。
4. 热原的去除方法
1.高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的针筒或其他 玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以 破坏热原
2.酸碱法：玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢 氧化钠处理，可将热原破坏
3.吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸 附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常 用量0.1%～0.5%;还可用活性炭与白陶土合用除去热原
例1 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗， 求所需氯化钠的加入量。
查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数 a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数 b=0.58℃，代入上式得：
(3) 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原 (4)水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。 (5)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽
雾滴带入蒸馏水。 （6）其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、
4. 注射用水 又称重蒸馏水
5. 灭菌注射用水 无菌 五热原。可直接用于临床。
三、原水处理技术
初滤和精滤 石英砂滤、活性炭滤器及细 过滤器而成的过滤器。
电渗析法 常用于原水处理。
1. 除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的 物质除去能力差。
2. 常用于离子交换前的水处理。
③ 反渗透法 什么是反渗透？ 反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来 有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于 300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。 除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一 般认为是机械过筛作用。 耗能低、水质好、设备使用语保养方便
4.蒸馏法 利用热原的不挥发性。
5.离子交换法：可靠性不强。国内有用#301弱碱性 阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树 脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原.
6.凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶 (分子筛)制备无热原去离子水
7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原. 我国该 技术还不成熟，只能用于原水处理。
滤膜、板框过滤器等。
①砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)
特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易脱 砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生 产中的脱炭。
其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙 烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤 机或预滤膜)→精滤(滤膜)。
阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射 用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。
大型离子设备图
②多效蒸馏水机
特点：耗能低、
产量高、
质量优。
③气压式蒸馏水器
它是以输入部分外界 能量而将低温热能转 化为高温热能的原理 来生产蒸馏水。
3、综合法制备注射用水
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
无菌 无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过
5ml的注射剂 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证
实无刺激性和毒性 渗透压 等渗和等张 pH 与血液和组织相近 稳定性 物理、化学和生物稳定性 降压物质 须符合规定
离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、 阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成 本低。 对热原、细菌也有一定的去除作用。 缺点：除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。
阳离子交换树脂： 阴离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 氢氧型：RN +(CH3)3OH钠型（稳定）Na+ 氯型（稳定）： Cl-
8.超滤法；3.0～15nm超滤膜。
9.其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌 温度和时间，以及微波等。
(2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透 压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概 念。
在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会 发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液， 为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯 化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。
自来水
砂滤过器
活性碳过滤器
细滤过器
电渗析装置（或反渗透装置）
阳离子 树脂床 混合树脂床
注射用水
脱气塔 蒸馏水机
阴离子 树脂床
热贮水器 80C
4.注射用水的收集保存
2009年GMP规定采用 70℃保温循环。 注射用水的贮藏和输送系统的清洁：80℃以
上的注射用水在系统中循环0.5h以上，并同 时开启各用水点及排放阀门3次以上，每次 15s，一周一次。
5.注射用水的检查
滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介 质表面形成滤饼。
滤饼：起拦截作用 过滤介质：支撑滤饼的作用 目标物： 滤饼层或滤液
（三）过滤器和过滤装置
根据所施加的外加力分为 重力过滤器、真空 过滤器、压力过滤器
根据操作方式分为 间歇和连续过滤器 根据过滤介质分为 砂滤棒、垂熔玻璃、微孔
第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论
一、水处理技术
概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射 用水及注射用水
各种水的来源和质量要求
1. 原水 不能直接用于制药
2. 饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗
3. 纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、 灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭 菌制剂用器具的精洗。
（四）常见的过滤方式
1. 高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加 压或减压设备的情况。 压力稳定 滤速慢
2. 减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称 抽滤
3. 加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、 产量高，多用于药厂大量生产。
2. 热原的性质
(1) 耐热性 60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、 200℃60min 、 250℃30-45min 或 650℃1min 可 使 热 原 彻 底 破 坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。
超声波破坏。
4. 热原的去除方法
1.高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的针筒或其他 玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以 破坏热原
2.酸碱法：玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢 氧化钠处理，可将热原破坏
3.吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸 附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常 用量0.1%～0.5%;还可用活性炭与白陶土合用除去热原
例1 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗， 求所需氯化钠的加入量。
查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数 a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数 b=0.58℃，代入上式得：