灭菌制剂与无菌制剂
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(2) 滤过性 体积1～5nm之间，一般滤器均不可通过，但 活性炭可以吸附热原。
(3) 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原 (4)水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。 (5)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽
雾滴带入蒸馏水。 （6）其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、
4. 注射用水 又称重蒸馏水
5. 灭菌注射用水 无菌 五热原。可直接用于临床。
三、原水处理技术
初滤和精滤 石英砂滤、活性炭滤器及细 过滤器而成的过滤器。
电渗析法 常用于原水处理。
1. 除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的 物质除去能力差。
2. 常用于离子交换前的水处理。
③ 反渗透法 什么是反渗透？ 反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来 有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于 300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。 除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一 般认为是机械过筛作用。 耗能低、水质好、设备使用语保养方便
4.蒸馏法 利用热原的不挥发性。
5.离子交换法：可靠性不强。国内有用#301弱碱性 阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树 脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原.
6.凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶 (分子筛)制备无热原去离子水
7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原. 我国该 技术还不成熟，只能用于原水处理。
滤膜、板框过滤器等。
①砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)
特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易脱 砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生 产中的脱炭。
其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙 烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤 机或预滤膜)→精滤(滤膜)。
阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射 用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。
大型离子设备图
②多效蒸馏水机
特点：耗能低、
产量高、
质量优。
③气压式蒸馏水器
它是以输入部分外界 能量而将低温热能转 化为高温热能的原理 来生产蒸馏水。
3、综合法制备注射用水
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
无菌 无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过
5ml的注射剂 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证
实无刺激性和毒性 渗透压 等渗和等张 pH 与血液和组织相近 稳定性 物理、化学和生物稳定性 降压物质 须符合规定
离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、 阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成 本低。 对热原、细菌也有一定的去除作用。 缺点：除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。
阳离子交换树脂： 阴离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 氢氧型：RN +(CH3)3OH钠型（稳定）Na+ 氯型（稳定）： Cl-
8.超滤法；3.0～15nm超滤膜。
9.其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌 温度和时间，以及微波等。
(2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透 压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概 念。
在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会 发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液， 为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯 化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。
自来水
砂滤过器
活性碳过滤器
细滤过器
电渗析装置（或反渗透装置）
阳离子 树脂床 混合树脂床
注射用水
脱气塔 蒸馏水机
阴离子 树脂床
热贮水器 80C
4.注射用水的收集保存
2009年GMP规定采用 70℃保温循环。 注射用水的贮藏和输送系统的清洁：80℃以
上的注射用水在系统中循环0.5h以上，并同 时开启各用水点及排放阀门3次以上，每次 15s，一周一次。
5.注射用水的检查
滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介 质表面形成滤饼。
滤饼：起拦截作用 过滤介质：支撑滤饼的作用 目标物： 滤饼层或滤液
（三）过滤器和过滤装置
根据所施加的外加力分为 重力过滤器、真空 过滤器、压力过滤器
根据操作方式分为 间歇和连续过滤器 根据过滤介质分为 砂滤棒、垂熔玻璃、微孔
第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论
一、水处理技术
概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射 用水及注射用水
各种水的来源和质量要求
1. 原水 不能直接用于制药
2. 饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗
3. 纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、 灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭 菌制剂用器具的精洗。
（四）常见的过滤方式
1. 高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加 压或减压设备的情况。 压力稳定 滤速慢
2. 减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称 抽滤
3. 加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、 产量高，多用于药厂大量生产。
2. 热原的性质
(1) 耐热性 60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、 200℃60min 、 250℃30-45min 或 650℃1min 可 使 热 原 彻 底 破 坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。
超声波破坏。
4. 热原的去除方法
1.高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的针筒或其他 玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以 破坏热原
2.酸碱法：玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢 氧化钠处理，可将热原破坏
3.吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸 附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常 用量0.1%～0.5%;还可用活性炭与白陶土合用除去热原
例1 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗， 求所需氯化钠的加入量。
查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数 a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数 b=0.58℃，代入上式得：
(3) 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原 (4)水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。 (5)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽
雾滴带入蒸馏水。 （6）其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、
4. 注射用水 又称重蒸馏水
5. 灭菌注射用水 无菌 五热原。可直接用于临床。
三、原水处理技术
初滤和精滤 石英砂滤、活性炭滤器及细 过滤器而成的过滤器。
电渗析法 常用于原水处理。
1. 除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的 物质除去能力差。
2. 常用于离子交换前的水处理。
③ 反渗透法 什么是反渗透？ 反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来 有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于 300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。 除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一 般认为是机械过筛作用。 耗能低、水质好、设备使用语保养方便
4.蒸馏法 利用热原的不挥发性。
5.离子交换法：可靠性不强。国内有用#301弱碱性 阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树 脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原.
6.凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶 (分子筛)制备无热原去离子水
7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原. 我国该 技术还不成熟，只能用于原水处理。
滤膜、板框过滤器等。
①砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)
特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易脱 砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生 产中的脱炭。
其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙 烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤 机或预滤膜)→精滤(滤膜)。
阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射 用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。
大型离子设备图
②多效蒸馏水机
特点：耗能低、
产量高、
质量优。
③气压式蒸馏水器
它是以输入部分外界 能量而将低温热能转 化为高温热能的原理 来生产蒸馏水。
3、综合法制备注射用水
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
无菌 无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过
5ml的注射剂 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证
实无刺激性和毒性 渗透压 等渗和等张 pH 与血液和组织相近 稳定性 物理、化学和生物稳定性 降压物质 须符合规定
离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、 阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成 本低。 对热原、细菌也有一定的去除作用。 缺点：除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。
阳离子交换树脂： 阴离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 氢氧型：RN +(CH3)3OH钠型（稳定）Na+ 氯型（稳定）： Cl-
8.超滤法；3.0～15nm超滤膜。
9.其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌 温度和时间，以及微波等。
(2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透 压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概 念。
在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会 发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液， 为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯 化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。
自来水
砂滤过器
活性碳过滤器
细滤过器
电渗析装置（或反渗透装置）
阳离子 树脂床 混合树脂床
注射用水
脱气塔 蒸馏水机
阴离子 树脂床
热贮水器 80C
4.注射用水的收集保存
2009年GMP规定采用 70℃保温循环。 注射用水的贮藏和输送系统的清洁：80℃以
上的注射用水在系统中循环0.5h以上，并同 时开启各用水点及排放阀门3次以上，每次 15s，一周一次。
5.注射用水的检查
滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介 质表面形成滤饼。
滤饼：起拦截作用 过滤介质：支撑滤饼的作用 目标物： 滤饼层或滤液
（三）过滤器和过滤装置
根据所施加的外加力分为 重力过滤器、真空 过滤器、压力过滤器
根据操作方式分为 间歇和连续过滤器 根据过滤介质分为 砂滤棒、垂熔玻璃、微孔
第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论
一、水处理技术
概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射 用水及注射用水
各种水的来源和质量要求
1. 原水 不能直接用于制药
2. 饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗
3. 纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、 灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭 菌制剂用器具的精洗。
（四）常见的过滤方式
1. 高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加 压或减压设备的情况。 压力稳定 滤速慢
2. 减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称 抽滤
3. 加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、 产量高，多用于药厂大量生产。
2. 热原的性质
(1) 耐热性 60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、 200℃60min 、 250℃30-45min 或 650℃1min 可 使 热 原 彻 底 破 坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。
超声波破坏。
4. 热原的去除方法
1.高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的针筒或其他 玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以 破坏热原
2.酸碱法：玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢 氧化钠处理，可将热原破坏
3.吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸 附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常 用量0.1%～0.5%;还可用活性炭与白陶土合用除去热原
例1 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗， 求所需氯化钠的加入量。
查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数 a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数 b=0.58℃，代入上式得：