3-第八章药物制剂的设计

3.
吸湿性
• 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性 （hygroscopicity）。 • 通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度 （relative humidity，RH）。 • 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性 药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然 增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓 缓吸湿。 • 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于 50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。
•
适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困 难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。
2. 注射给药
• 特点：起效快，生物利用度高。 • 胃肠道里容易降解以及口服吸收非常困难的 药物，首选。。 • 缺点：生产成本高，需要注射器具，病人的 顺应性差。
3. 其他部位给药
• 经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细 血管，通过体循环作用于表皮。 • 肺部吸入给药：肺泡与外界进行物质交换。 以肺部吸入给药的药物
• 对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以 减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低 毒副作用。
2.有效性（effectiveness）
• 有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的 药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。 • 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂 量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其 作用亦会有很大的不同。 • 药物制剂的设计可从药物本身特点和治疗目的出 发，设计最优的起效时间和药效持续周期，并采 用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增 强药物的有效性。
2. 辅料的配伍研究
• 固体制剂的配伍研究 辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化 学稳定性都有影响。用dsc • 液体制剂的配伍研究
四、处方前生物药剂学研究
1. 药物的吸收 • 在有效期内保持稳定。。
2. 生物药剂学分类系统
3. 侯选化合物的药代动力学 • 固体制剂的配伍研究
辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化 学稳定性都有影响。用dsc
二、原料药的固态性质
1. 盐型 2. 多晶型 • 多晶型（polymorphism）是药物的重要物理 性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。 • 多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的 物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形 态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能， 在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、 溶出速度以及化学稳定性等。
三、质量源于设计（QbD）
• 药品的制剂处方和工艺参数的合理设计是质 量的根本保证。 目标特征的确定 1. 分析其临床用药需求 2. 确立关键质量指标 3. 各种处方和制剂工艺因素对关键质量指标的 影响和机制 4. 并根据实验数据来确定质量标准。
四、影响药物制剂设计的其他因素
1. 成本 2. 知识产权 3. 是否节能环保
4.
粉体学性质
• 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、 密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附 着性、吸湿性等。 • 专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的 关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的 安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科， 即粉体学。
三、稳定性和配伍研究
1. 药用化合物的稳定性 • 在有效期内保持稳定。。
进一步设计和筛选合理的处方和工艺。
确定给药途径和剂型后，主要内容：
•
QbD:Quality by Design
第二节 制剂设计的基础
一、药物制剂的设计的目的 • 药物制剂的设计的目的是根据疾病的性质、临 床用药的需要及药物的理化性质，选择合适的 辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺 条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床
药物制剂设计的过程：
（1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动 学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备 而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得 足够的数据以后，再进行处方设计； （2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项 临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合 各方面因素，选择合适的剂型； （3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型 的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的 各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工 艺进行优选。
第三节 处方前研究
一、化合物的物理化学性质测定 1. 解离常数
• 药物的pKa值可使研究人员应用已知的 变化解决溶解度问题或选用合适的盐，
以提高制剂稳定性。
2. 溶解度
• • • 溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成
注射液或溶液剂。
对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或 液体剂型，适合于各种给药途径。 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适 合制成注射给药剂型，但给予一定条件时， 也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注 意药物的重新析出，防止由此带来的不良反 应。
• 液体制剂的配伍研究
第四节 药物制剂的优化
一、制剂处方和工艺的设计和优化 • 根据QbD设计理念，药物制剂的处方和工艺研 究目的不仅仅是为了确定一个特定产品的处方 和工艺流程，更是为了系统地确定影响药品质 量的各种处方和工艺因素，获得完整的数据， 以科学地制定出能确保产品质量的设计空间。 二、实验设计方法 • 析因设计法 • 星点设计法 • 正交设计法
第三节 处方前研究
• 处方前研究：对候选化合物的化学、物 理、生物学性质等进行的一系列研究。 • 目的：为后期研究制剂稳定且具有适宜 生物学特性的剂型提供依据。
一、
• 药物理化性质是药物制剂设计的基本要 素之一。 • 把握药物的理化性质
找出制剂研发的重点
选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺
• 在进行药物制剂设计时，应充分考虑理 化性质的影响，其中最重要的是溶解度 和稳定性。
应用的制剂产品。
第二节 制剂设计的基础
药物制剂的设计的五个基本原则
• • • • • 1.安全性 2.有效性 3.可控性 4.稳定性 5.顺应性
百度文库
1.安全性（safety)
• 理想的制剂设计应在保证疗效的基础上使用最低的 剂量，并保证药物作用后能迅速从体内被清除而无 残留，以在最大程度上避免刺激性和毒副作用。 • 药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也 与药物制剂的设计有关。 • 吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的 毒副作用也大。
二、制剂的给药途径
• 不同的药物制剂，通过不同的给药途径 作用于体内后，药物的吸收和作用机制 以及药效等有可能大不相同。 • 药物开发的目标 确定 给药途径 • 眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用 • 不易触及的脏器及作用于全身的药物： 口服、皮肤、注射及粘膜透过等。
1.口服给药
• • • 口服给药具有自然、方便、安全、患者的顺应 性好等优点 起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件 的影响而产生较大波动。 具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味 觉、适宜的大小及给药方法；
5.顺应性（compliance）
• 顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受 程度。顺应性的范畴包括制剂的给药方法、给 药频次、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多 个方面。 • 采用最便捷的给药途径、减少给药频次，并在 处方设计中尽量避免在用药中可能带来的不适 或痛苦。 • 难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治 疗。
第八章 药物制剂的设计
第一节 创新药物研发中的制剂 设计
• 药物作用的效果不仅取决于药物本身 的活性，而且还与其进入体内的形式 和作用过程密切相关。 创新药物的研究针对
•
1. 全新的化合物
2. 全新的作用机制
•
药物筛选和优化过程包括先导化合物 的优化和确定候选化合物。
进入制剂开发后，关键：
•
根据临床用药的需求设计适宜的给药 途径和剂型。
3.可控性（controllability）
• 制剂设计必须做到质量可控，是药品有效 性和安全性的重要保证。质量控制也是新 药审批的基本要求之一。 • QbD理念：希望在剂型和设计的开始，就 考虑确保质量的要求。
4.稳定性（stability）
• 药物制剂的设计应保证药物具有最优的 稳定性。稳定性也是药物有效性和安全 性的前提和保障。
3. 油水分配系数
• 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药 剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的 渗透或吸收难易程度。 • 分配系数（partition coefficient，P）代 表药物分配在油相和水相中的比例。
在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度
P=
4. 固有溶出速率
• 溶出是指固体药物加入到溶剂后，药物 分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动 态过程 • 溶出速率：描述溶出的快慢程度，取决 于其在水中或其他水性溶剂中的溶解度。 • 其他因素：粒度、晶型、pH值及缓冲液 浓度、粉末的可润湿性。。。