盐酸阿霉素脂质体的研究
阿霉素脂质体的研究进展之特点篇
阿霉素脂质体的研究进展之特点篇前言阿霉素作为临床常用的蒽环类恶性肿瘤药物，其心脏毒性、骨髓抑制及消化道不良反应限制了临床应用。
自从脂质体被发现，并作为抗肿瘤药物的有效载体后，取得了良好的抗肿瘤效果，并降低毒副作用。
文章对阿霉素脂质体的应用优势和研究进展进行综述。
关键词：阿霉素；脂质体；靶向治疗；肿瘤概况阿霉素（doxorubicin，DOX）是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤的药物，抗瘤谱较广，可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。
但对消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等限制了其临床应用。
自从1965 年，英国学者Bangham 将磷脂分散在水中，用电镜观察，发现磷脂自发形成多层囊泡，每层均为类似生物膜结构的脂质双分子层。
囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm，将这种小囊泡称为脂质体。
1971 年Gregoriadis 和Rymen 首次报道将脂质体作为药物载体，20 世纪70 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体。
脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。
以下将重点介绍阿霉素脂质体研究进展与开发的品种。
应用脂质体特点阿霉素作用机制主要是阿霉素分子嵌入脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）而抑制核酸的合成，广泛分布于肝、脾、肾、肺和心脏中，最主要的不良反应是心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应，这些都严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。
为了克服以上各种不良反应，多年来各国医药工作者致力采用新的药物传递系统，以期实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围。
现研究的抗癌靶向给药制剂主要有：脂质体、微球、毫微球、纳米粒、微囊等。
阿霉素各种控释、靶向制剂在不同程度上起到了以下五个方面的作用[1]：①增加阿霉素对肿瘤细胞的选择性作用；②减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性；③防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活；④阿霉素能从载体上缓慢释放下来在作用部位潴留；⑤改进治疗方案，如减少阿霉素给药剂量等。
微柱离心高效液相色谱法测定盐酸阿霉素磁性热敏脂质体包封率
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４ ６・ ９
解放军药学学报 ２ １ ０ ０年 １ ２月 ２ 日 第 ２ ０ ６卷 第 ６期
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脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势
脂质体阿霉素对多种肿瘤细胞系具有杀伤作 用，并且在动物模型中显示出良好的抗肿瘤 效果。
这些药效学研究为脂质体阿霉素的 临床应用提供了有力的支持。
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用
1
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用可能涉及多 个方面，如药代动力学相互作用和药效学相互作 用。
2
例如，某些药物可能会影响脂质体阿霉素的吸收、 分布、代谢或排泄，从而影响其疗效或安全性。
研究目的和意义
01
研究脂质体阿霉素的药代学特性，了解其在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程。
02
比较脂质体阿霉素与传统阿霉素在药代学方面的差异，为临床
用药提供依据。
探讨脂质体阿霉素在临床治疗中的优势，为阿霉素的药代学研究
脂质体阿霉素的药代动力学特征
01
脂质体阿霉素的药代动力学特 征包括口服吸收良好，分布广 泛，主要通过肝脏代谢，并经 胆汁排泄。
提高生活质量
由于不良反应发生率降低，患者的生 活质量得到提高，能够更好地进行日 常生活和工作。
04
结论
研究成果总结
脂质体阿霉素在体内具有长循环特性， 能够显著提高药物的生物利用度，降 低药物毒性。
脂质体阿霉素在体内的药代动力学行 为与普通阿霉素存在显著差异，需要 重新评估其剂量和给药方案。
脂质体阿霉素在肿瘤组织中富集，能 够提高药物对肿瘤的靶向治疗效果。
02
与普通阿霉素相比，脂质体阿 霉素具有更高的血药浓度和更 长的半衰期，这有助于减少给 药频率和提高患者的依从性。
03
脂质体阿霉素的这些药代动力 学特征使其在临床应用中具有 潜在优势。
脂质体阿霉素的药效学研究
药效学研究显示，脂质体阿霉素在体外 和体内模型中均显示出抗肿瘤活性，其 作用机制与普通阿霉素相似，通过抑制 DNA和RNA合成来发挥细胞毒作用。
脂质体阿霉素简介7
整理课件
34
PLD 联合卡铂（C-D方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌
疗效优于 紫杉醇联合卡铂（C-P方案）
2009 American Society of Clinical Oncology. Abstract＃LBA5509
整理课件
35
研究设计
以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者 （n=976）
整理课件
38
PLD单药治疗复发性卵巢癌
疗效优于 拓扑替康，患者更易于耐受
Journal of Clinical Oncology, 14（2001）: 3312-3322
整理课件
39
研究结果—PFS
两组PFS相当，但更趋向于PLD单药组（p=0.095）
整理课件
40
研究结果—PFS
在铂类耐药病人中，两组PFS 相当（p=0.733）
整理课件
20
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD 50mg/m2四周方案与 传统多柔比星60mg/m2三周方案等效
总生存时间比较（OS）
HR = 0.94 (95% CI for HR 0.74–1.19)
整理课件
21
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
14
12
9.96
10
8
6
4
2
0
单纯A→T续贯治疗组（n=66）
整理课件
16.04
A→T续贯+PLD维持治疗组（n=70）
31
里葆多®乳腺癌应用的优势总结
应用里葆多®心脏毒性、脱发、骨髓抑制的毒副作用显著 低于传统阿霉素
脂质体阿霉素
阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，是卵巢癌的一线用药之一。
如果将其直接作为制剂给药，阿霉素在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生明显的毒副作用，如: 骨髓抑制、心脏损害、恶心、呕吐等，使其临床应用受到很大限制。
通过将药物装载到脂质体内部，不但可防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活，而且减少了阿霉素对正常组织的毒性，一定程度上减少了其毒副作用。
尽管如此，由于材料、设备及技术方面的限制，目前脂质体阿霉素本身还存在药物易渗漏、稳定性差和储存期限短等问题。
而且，由于其脂质体阿霉素在进入机体后会被内皮网状系统（RES）中的巨噬细胞迅速清除[1]，使其药效并没有显著提高。
研究发现，与单独的阿霉素氯化钠注射液相比，脂质体阿霉素对乳腺肿瘤模型核骨髓白血病细胞的治疗效果均无明显提高差异[2]。
此外，脂质体阿霉素本身缺乏肿瘤靶向性，在体内呈全身分布，仍给患者正常的机体组织产生很大的毒副作用[3]。
因此，开发安全、长效、稳定的阿霉素缓释制剂具有重要的研究意义。
[1] Ian Vaage, Emilio Barbera'-Guillem, Robert Abra, Anthony Huang, Peter Working. Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Intravenous Free or Encapsulated Liposomal Doxorubicin on Human Prostate Carcinoma Xenografts. Cancer, 2006, 73:1478–1484[2] Alberto Gabizon, Rut Isacson, Eugene Libson, Bella Kaufman, et al. Clinical studies of liposome-encapsulated doxorubicin. Acta Oncologica, 1994, 33: 779-786.[3] Kevin J. Harrington1, Sima Mohammadtaghi, Paul S. Uster, Daphne Glass, A. Michael Peters, Richard G. Vile, and J. Simon W. Stewart. Effective Targeting of Solid Tumors in Patients With Locally Advanced Cancers by Radiolabeled Pegylated Liposomes. Clin Cancer Res. 2001, 7:243-254。
盐酸阿霉素脂质体注射液致腰背痛1例
盐酸阿霉素脂质体注射液致腰背痛1例
杨秋辉;傅烨钦;张喜平
【期刊名称】《浙江临床医学》
【年(卷),期】2024(26)4
【摘要】盐酸阿霉素脂质体注射液是一种具有靶向性的脂质体阿霉素,能够富集至肿瘤区域,与进口试剂相比具有相似的药代动力学,且与传统蒽环类化疗药物相比具有更低的心脏毒性,已经在临床中被广泛应用。
但脂质体阿霉素存在一些不良反应,如:呼吸困难、面色潮红、眩晕、过敏性休克、皮疹、手足综合征等。
严重腰背部疼痛虽然发生率较低,但仍需要高度关注[1-2]。
【总页数】2页(P601-602)
【作者】杨秋辉;傅烨钦;张喜平
【作者单位】浙江省肿瘤医院;温州医科大学研究生培养基地
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.盐酸多柔比星脂质体注射液联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)致严重皮肤损害1例分析
2.注射用紫杉醇脂质体序贯盐酸多柔比星脂质体注射液致手足综合征复发1例及文献复习
3.氧化锌苯酚糊联合芦荟胶凝胶对盐酸多柔比星脂质体注射液治疗乳腺癌患者致手足综合征的研究
4.隐形盐酸阿霉素脂质体注射液药代动力学的实验研究
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阿霉素长循环脂质体的研制的开题报告
阿霉素长循环脂质体的研制的开题报告
【题目】阿霉素长循环脂质体的研制
【背景和意义】
阿霉素（Adriamycin，ADM）是一种广泛应用于临床治疗癌症的抗
肿瘤药物，但其使用存在着一些问题，如不良反应、毒性大、耐药性等。
因此，开发一种有效的载药体系来提高阿霉素治疗效果、减少毒性并克
服耐药性具有重要意义。
脂质体（Liposome）是一种天然的药物载体，
具有生物相容性好、低毒性、高效率的特点，可以被用作阿霉素的负载
药物。
但是，由于阿霉素的半衰期短，脱离脂质体后会迅速被排泄，限
制了其应用。
因此，本项目将探索一种阿霉素长循环脂质体的研制方法，以此来
提高药物的循环周期和抗肿瘤效果。
【研究内容和方法】
本项目将从以下几个方面进行研究：
1. 确定适宜的脂质组成和药物包封比例，制备阿霉素负载的脂质体。
2. 通过PEG修饰，制备长循环脂质体。
3. 评估阿霉素长循环脂质体的药物释放动力学、药物稳定性、毒性
及对肿瘤细胞的杀伤效果等。
4. 结合动物实验，探索阿霉素长循环脂质体的药代动力学、生物分
布及体内抗肿瘤效果等。
【预期目标和意义】
本项目旨在实现以下目标：
1. 成功制备出阿霉素长循环脂质体，确定良好的载药比例和PEG修饰条件。
2. 评估阿霉素长循环脂质体的体外性质及体内药代动力学和生物分布特征，验证其可行性和治疗效果。
3. 为进一步开发阿霉素长循环脂质体临床应用奠定基础，提高阿霉素治疗效果，减少副作用，克服耐药性。
【关键词】阿霉素，脂质体，长循环，抗肿瘤效果，载药比例。
脂质体阿霉素
脂质体阿霉素脂质体阿霉素：为病毒性感染提供新的治疗选择引言：脂质体阿霉素是一种新型的药物传递系统，通过将抗生素阿霉素包裹在脂质体中，可以提高其溶解度和稳定性，并实现定向传递到感染部位。
这种脂质体阿霉素正成为治疗病毒性感染的新的治疗选择。
本文将探讨脂质体阿霉素的制备方法、药理特性及其在病毒性感染治疗中的应用。
一、脂质体阿霉素的制备方法脂质体是一种由磷脂双层构成的微囊，可以将药物包裹在其中，并通过改变脂质体的组分和结构，实现对药物的释放和传递。
脂质体阿霉素的制备方法主要包括膜溶解法、膜蒸发法和超声乳化法等。
其中，膜溶解法是最常用的方法。
该方法将阿霉素和所选的脂质体成分按一定比例加入有机溶剂中，通过溶剂的挥发使膜形成，最后通过超声辐射或离心浓缩得到脂质体阿霉素。
二、脂质体阿霉素的药理特性脂质体阿霉素具有以下药理特性：1. 高生物利用度：由于脂质体的包裹作用，阿霉素可以更好地保护免疫系统避免被分解，从而提高其生物利用度。
2. 缓释性：脂质体可以控制药物的释放速度，延长药物在体内的时间，减少用药频次，提高疗效。
3. 靶向性：脂质体阿霉素可以通过修饰脂质体表面的配体，使其特异性地结合到感染细胞表面的受体上，实现针对性治疗。
三、脂质体阿霉素在病毒性感染治疗中的应用脂质体阿霉素在病毒性感染治疗中有着广泛的应用前景。
以下是其在不同病毒性感染中的具体应用情况：1. 呼吸道病毒感染：病毒性呼吸道感染是一种普遍的感染性疾病，包括流感、冠状病毒感染等。
研究表明，脂质体阿霉素通过改善药物的溶解度和稳定性，可以增加药物在肺部的滞留时间，提高抗病毒治疗效果。
2. 西尼罗病毒感染：西尼罗病毒是一种引起严重脑炎的病毒。
研究发现，脂质体阿霉素可以实现病毒特异性靶向输送，减少药物对正常细胞的毒性，并增强药物对病毒的抑制作用，从而提高治疗效果。
3. 肝炎病毒感染：肝炎病毒感染是世界范围内的重大健康问题。
脂质体阿霉素可以通过改善药物的溶解性和稳定性，增强其对肝炎病毒的抑制作用，并减少对肝脏的毒性，提高治疗效果。
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究目的：探究脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果与安全性。
方法：选取2015年1月-2016年5月本院收治的非霍奇金淋巴瘤患者182例作为研究对象，随机分为对照组91例和试验组91例，对照组采用阿霉素治疗，试验组采用静脉滴注脂质体阿霉素治疗。
治疗6周后，比较两组临床疗效与不良反应情况。
结果：试验组临床疗效高于对照组，不良反应发生率低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。
结论：脂质体阿霉素在非霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较好的临床效果，患者不良反应出现率较低，安全性较好。
非霍奇金淋巴瘤属于淋巴系统类疾病，该疾病会引起淋巴系统的恶性增殖，严重影响着患者的生命健康安全，且该病症具有较高的死亡率[1-2]。
目前临床上，脂质体阿霉素是用于治疗非霍奇金淋巴瘤病症的一线药物，但同时发现该药物在使用过程中对患者具有较强的毒副作用，因此脂质体阿霉素的安全性是否能够保证仍值得探讨[3-4]。
本研究通过采用不同药物对非霍奇金淋巴瘤患者进行治疗，研究其临床疗效与安全性，旨在为非霍奇金淋巴瘤的临床治疗提供借鉴资料，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2015年1月-2016年5月本院收治的非霍奇金淋巴瘤患者182例作为研究对象，对所有患者进行病理类型分类，包括T细胞性14例，黏膜相关淋巴组织性37例，弥漫大B细胞性伴T细胞表达41例，弥漫大B细胞性90例。
所有患者白细胞和血小板计数均正常。
随机将其分为对照组91例和试验组91例，两组平均年龄、性别及发病类型比较差异均无统计学意义（P＜0.05），具有可比性，见表1。
所有患者均对本研究知情并已签署知情同意书。
1.2 方法在两组患者进行用药治疗前观察患者的口腔、皮肤等清洁情况，确定无异常后试验组采用静脉滴注脂质体阿霉素（先灵葆雅公司）进行治疗，注射液为盐酸多柔比星脂质体，剂量为20 mg/（m2·次），2～3次/周；对照组采用阿霉素治疗。
一种盐酸阿霉素的脂质体——Caelyx获准用于多发性淋巴瘤
一种盐酸阿霉素的脂质体——Caelyx获准用于多发性淋巴瘤孙大柠
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2008(32)3
【摘要】据Scrip报道，欧盟CHMP已经推荐先灵一葆雅（Schering-Plough）制药公司为其化疗药——Caelyx（pegylated liposomal doxorubicin HCl，盐酸阿霉素PEG脂质体）增加一个新的适应证——多发性淋巴瘤，建议将该药与Velcade（通用名bortezomib，为Millenium和强生公司的产品）合并用于已经接受过至少一种治疗和接受骨髓移植或无法接受骨髓移植的多发性淋巴瘤患者。
【总页数】1页(P143)
【作者】孙大柠
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识(2016年) [J], 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会;中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会;中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组
2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识导读 [J], 沈志祥
3.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识 [J], 马军;朱军;石远凯;姜文奇;林桐榆
4.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的中国专家共识(2019年版) [J], 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟;中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会
5.脂质体阿霉素获准用于治疗卡波济氏瘤 [J], 静雨
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隐形阿霉素脂质体的制备及体外细胞试验
隐形阿霉素脂质体的制备及体外细胞试验摘要用转铁蛋白( Tf)修饰盐酸阿霉素隐形脂质体( SL), 以增加药物在肿瘤部位的积蓄, 从而增加药物向肿瘤细胞内的转运。
采用薄膜超声法制备空白脂质体, 硫酸铵梯度法装载盐酸阿霉素(DOX); 通过膜材DSPE-PEG2000-COOH 上的活性羧基末端与Tf上的氨基连接制备Tf修饰的隐形脂质体(Tf-SL); 采用凝胶柱-UV法测定脂质体中DOX的包封率, 双辛丁酸试剂盒测定蛋白结合效率; 通过流式细胞试验和激光共聚焦显微试验考察肝癌细胞HepG2对SL包封的DOX(DOX-SL)及Tf-SL包封的DOX( Tf-DOX-SL) 的结合或摄取情况, 并观察两种脂质体对HepG2细胞的体外杀伤作用。
Tf-DOX-SL的平均粒径为(62±17)nm, 药物平均包封率为96.4%, 蛋白结合效率为100.28 µg Tf/µmol磷脂。
与DOX-SL相比, Tf-DOX-SL与肝癌细胞HepG2的结合及摄取均增加。
48 h细胞毒试验表明Tf-DOX-SL对HepG2细胞的杀伤作用( IC= 20.4µmol/L)明显优于50= 166.2 µmol/L) (P < 0.01) 。
Tf修饰的隐形脂质体可作为肿瘤DOX-SL( IC50靶向的载体通过受体介导的方式促进DOX向肿瘤细胞内的传递。
考察转铁蛋白修饰的阿霉素(DOX)脂质体在大鼠体内的药代动力学及荷瘤小鼠体内的组织分布。
将DOX注射液(I-DOX)、DOX脂质体(L-DOX)和转铁蛋白修饰的DOX脂质体(Tf-L-DOX)3种DOX制剂静脉给药后,测定大鼠血浆中DOX含量和荷瘤小鼠不同组织中的DOX含量,对3种制剂的体内生物分布特征和靶向性进行评价。
在大鼠血浆中, I-DOX、L-DOX和Tf-L-DOX的半衰期分别为5.48、20.58和22.24 h;AUC分别为0.538, 1 276.5,1 221.3μg·h/mL;MRT分别为2.43, 23.46和22.59 h;CL分别为50.000, 0.020和0.020 L/(kg·h)。
关于温度敏感阿霉素脂质体的温度控释特性和稳定性
关于温度敏感阿霉素脂质体的温度控释特性和稳定性【关键词】阿霉素关键词: 阿霉素;脂质体;L-α-二软脂酰磷脂酰胆碱摘要:目的探讨以L-α-二软脂酰磷脂酰胆碱（DPPC）和盐酸阿霉素（ADM）为原料制备的温度敏感阿霉素脂质体（Ts-LADM）的温度控释特性和稳定性. 方法采用改良逆相蒸发法，以DPPC和ADM为原料制备Ts-LADM，动力学光散射法测定其粒径，以荧光分光光度法检测样本中阿霉素含量，计算包裹率.纯化后的Ts-LADM在不同温度下水浴后经葡聚糖凝胶分离并回收脂质体部分，以酸性乙醇法测定阿霉素的释放量，计算释放率. 结果 Ts-LADM粒径分布范围为0.1～0.43μm，平均粒径0.28μm;平均包裹率为37.3%;在不同温度下测定的药物释放率分别为:40℃以下小于20%，在DPPC的相变温度附近突然升高，41℃和42℃分别为81.4%和81.6%，44℃时降为77.2%.42℃下延长加热时间药物释放率无明显增加（P>0.05）.未经纯化的脂质体于常温下避光贮存5wk，测定其药物包裹率及渗漏率无明显改变（P>0.05）. 结论温度敏感阿霉素脂质体具有良好的温度控释特性和稳定性.Keywords:adriamycin;liposome;DPPCAbstract:AIM To explore the thermo-controlled releasecharacteristics and stability of thermo-sensitive liposome of adriamycin （Ts-LADM）prepared with L-α-dipalmitoyl-phos-phatidylcholine（DPPC）and adriamycin（ADM）.METHODS Ts-LADM was made by improved reverse phase evapora-tion（REPE）with DPPC and ADM.The vesicle diameter was determined by dynamic light scattering（DLS）.Encapsu-lation rate was calculated after measurement of ADM in sam-ples through fluorospectrophotometry.The liposome was re-trieved from purified Ts-LADM through sephadex，and the release of ADM was determined by means of acidity ethanol technique.RESULTS The vesicle diameter ranged from0.1μm to0.43μm，with an average of0.28μm，and the average encapsulating rate was37.3%.Measured at different tem-peratures，the ratio of drug release reached the peak around the phase transition temperature of DPPC，which was81.4%at41℃and81.6%at42℃，whereas it was lessthan20%under40℃and77.2%above44℃respectively，but no fur-ther increase was observed when the temperature was main-tained at42℃（P>0.05）.The encapsulation and leakage of unpurified Ts-LADM remained stable（P>0.05）when it was stored for5weeks at room temperature and free fromlight.CONCLUSION Ts-LADM was proved to have good thermo-controlled characteristics and stability.0 引言脂质体的磷脂膜在其相变温度时，可由凝胶态转为液晶态，在磷脂双分子层结构发生改变的过程中，膜的通透性会增加，其内容物漏出增加，作为药物载体而具有温度控制释放的特性.我们以相变温度［1］为42℃的L-α-二软脂酰磷脂酰胆碱（DPPC）为膜材制成的阿霉素脂质体显示出良好的温度控制释放的特性和稳定性.1 材料和方法1.1 材料盐酸阿霉素:浙江海门制药厂产品;L-α-二软脂酰磷脂酰胆碱（DPPC）:Sigma公司产品.Ts-LADM的制备采用逆相蒸发法（REV），并对脂质浓度及制备程序作一些改进，制备成Ts-LADM.将DPPC溶于新蒸氯仿-甲醇（V∶V=2∶1）混合液中，配制成一定浓度，将其置入100mL圆底烧瓶中进行旋转减压蒸发，制成脂质薄膜;加入一定量的以灭菌蒸馏水配制的盐酸阿霉素水溶液（20g・L-1 ），充入氮气密封，在45～50℃水浴下旋转分散.分散了的溶液以探头式超声处理器（100mA）进行超声处理，每处理5min间隔以氮气吹冷冷却1～2min，再于无菌条件下以0.22μm滤膜加压过滤两次，即制成Ts-LADM原液，置于无菌瓶中充氮气密封，4℃避光保存.取以相同方法及处理条件制成的4批Ts-LADM原液各0.5mL混合，加蒸馏水稀释到20mL，加入Malvern5000型激光粒径分析仪（英国Malvern）样品池，以动力学光散射法（DLS）［2］测定Ts-LADM的粒径为0.1～0.43（平均0.28）μm.1.2 方法阿霉素含量测定采用酸性乙醇荧光分光光度法［3，4］ .以吸收光波长500nm，发射光波长550nm，在RF-450型荧光分光光度计（日本岛津）上测定阿霉素标准液的荧光值E，并求出标准方程:Con=10.8376E-117.1179μg・L-1 （其中Con为样品阿霉素浓度，线性范围5～1000μg・L-1 ）相关系数r=0.9999（n=3）.Ts-LADM包裹率的测定:将一定量的Ts-LADM原液加入1cm×30cm的葡聚糖凝胶Sephadex-G25（Pharmacia公司产品）柱.以Hepes缓冲液洗脱，分离并收集Ts-LADM悬液及游离药物分离液.取游离药物分离液50μL经酸性乙醇稀释后测定其荧光值.再取Ts-LADM原液10μL以酸性乙醇稀释后测定其荧光值.以标准方程计算出Ts-LADM原液的总药物浓度CT 和游离药物浓度CF ，根据下式计算包裹率（%）=（1-CF /CT ）×100%.Ts-LADM的稳定性:将Ts-LADM原液0.6mL密封置于常温下避光存放，每wk分别取0.1mL经Sephadex-G25凝胶柱（1cm×10cm）过滤，按上述方法测定包裹率，并取分离后的Ts-LADM悬液50μL经酸性乙醇稀释后测定荧光值，计算包裹药物浓度，并根据下式计算其渗漏率（%）=（1-Ct /C0 ）×100%.C0 为开始的包裹药物浓度;Ct 为第t周的包裹药物浓度.Ts-LADM的温度控释特性:取6组试管（每组3支）分别置于30，38，40，41，42和44℃水浴中预热15min后，在试管中加入200μL新制纯化的Ts-LADM悬液（浓度为C），振摇10min后迅速将试管置于10℃水中振摇冷却，加入葡聚糖凝胶柱Sephadex-G25（1cm×10cm），以Hepes缓冲液洗脱，分离漏出的游离阿霉素，收集脂质体部分;取其中200μL加入酸性乙醇混合稀释，测定其荧光值，计算其包裹阿霉素的浓度Ca，以下式计算药物释放率（%）=（1-Ca /C）×100%.再取2组试管42℃水浴预热后加入200μL Ts-LADM悬液分别振摇30和60min后取出迅速冷却，以相同方法分离并测定其荧光值，计算药物释放率.统计学处理:采用方差分析进行数据处理.2 结果2.1 Ts┐LADM包裹率和稳定性以改良逆相蒸发法制备的4批Ts-LADM平均包裹率为37.3%，Ts-LADM原液常温存放5wk，无絮状物、沉淀或分层现象.检测其包裹率和渗漏率（Tab1）存放前后平均包裹率无改变（P>0.05），同时几乎无药物渗漏，说明以Ts-LADM原液的形式在室温下贮存是十分稳定的.表1 Ts-LADM原液常温贮存5wk包裹率和渗漏率的变化略2.2 Ts┐LADM的温度控释特性 Ts-LADM在其相变温度附近时，被包封的阿霉素的释放量突然增至最大，为总包封量的81.6%，说明Ts-LADM具有敏感的温度控释特性（Fig1）.同时，为确认在某一温度下药物释放量与加温时间的关系，测定在42℃下水浴30和60min的Ts-LADM悬液的阿霉素释放量分别为81.4%（s:1.8%）和82.1%（s:2.2%），与相同温度下加热10min的释放率81.6%（s:1.7%）比较无差异（F=0.11，P=0.9004）.说明在60min内Ts-LADM的药物释放量基本上不随加温时间的延长而增加.3 讨论脂质体载药系统具有众多优点［5，6］ .脂质体是由磷脂双分子层构成，在某些因素如高温、离子等作用下可发生融合、破裂、沉淀，破坏脂质体结构，使其稳定性降低.DPPC为二元饱和磷脂，具有较高的稳定性;同时因DPPC不带电荷［7，8］，有利于在相变温度时最大限度地释放出阿霉素.实验证明，以Ts-LADM原液贮存观察5wk，无沉淀、聚积，几乎无渗漏，说明Ts-LADM原液具有良好的稳定性.图1 略在释放实验中，加热温度为41～42℃时药物释放量达到最高，为包裹量的81.6%，与其相变温度一致;延长加热时间释放量无明显改变，但仍有约18%的药物未释放.可能的原因是当膜通透性增加时，由于缓冲液的pH（7.4）高于脂质体内阿霉素水溶液的pH（3～6），使脂质体内pH升高，阿霉素去质子化嵌入膜疏水层中而不被释放.由于脂质体在由凝胶态转变为液晶结构的相变温度时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜通透性增大，故此时所包封药物的释放速度最大;偏离相变温度时的释放都应是缓慢的.但实际测定不可能将处于室温的脂质体跨跃41℃的条件下获得释放结果，故提供的41℃以上的释放百分率高于理论值.以本实验条件控制制备的大单层温度敏感脂质体，呈现了良好的温度控释性和稳定性，为进一步进行体内实验提供了前提.参考文献［1］Shibata S，Kumai K，Takahashi T，Murayama Y，Ishibiki K，Kitajima M.Targeting cancer chemotherapy using temperature-sensitive liposomes containing adriamycin conjugated with mon-oclonal antibodies［J ］.Gan To Kagaku Ryoho，1992;19（10Suppl）:1671-1674.［2］Lopez-Amaya C，Marangoni parison of dynamic andintegrated light-scattering techniques in the study of the interac-tionof Candida rugosa lipase with DPPC liposomes ［J］.Biophys Chem，1999;80（2）:69-83.［3］Kruk I，Michalska T，Kladny J，Kubera-Nowakowska L.Lu-minescence investigations of redox cycling of adriamycin ［J］.Chemosphere，2001;44（1）:83-90.［4］Zagotto G，Gatto B，Moro S，Sissi C，Palumbo M.Anthracy-clines:Recent developments in their separation and quantitation ［J］.J Chromatogr B Biomed Sci Appl，2001;25;764（1-2）:161-171.［5］Bisby RH，Mead C，Morgan CG.Active uptake of drugs into photosensitive liposomes and rapid release on UV photolysis ［J］.Photochem Photobiol，2000;72（1）:57-61.［6］Walde P，Ichikawa S.Enzymes inside lipid vesicles:Prepara-tion，reactivity and applications ［J］.Biomol Eng，2001;18（4）:143-177.［7］Budai M，Szogyi M，Grof P.Preparations of liposomal mor-phine.Investigation of the interaction of morphine and its derivatives with the dipalmitoyl phosphatidylcholine membrane ［J］.Acta PharmHung，2001;71（3）:329-335.［8］DiTizio V，Karlgard C，Lilge L，Khoury AE，Mittelman MW，DiCosmo F.Localized drug delivery using crosslinked gelatin gels containing liposomes:Factors influencing liposome stability and drug release ［J］.J Biomed Mater Res，2000;51（1）:96-106.。
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
磷脂双分子层
Lipid Membrane
脂质体药物载体特点
脂质体特点：增效、靶向、缓释、减毒
增强药物体 内外稳定性
•降低药物毒性, 增强药理作用
•在体内使药 物具有靶向性 特征
•水溶性及脂溶性两种类 型药物都可可以包透过裹血在脑同屏一障、血睾 脂质体中屏，障提，作高用组于织特相殊部位 容性与细胞亲和性
蒽环类药物心脏毒性循证医学2
Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-
analysis of randomised controlled trials
中位随访9年结果
类别 临床心毒性 亚临床心毒性
发病率 6% 18%
95%可信区间 3%-9% 12%-24%
研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是 亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临床医生的关注。
Lotrionte M, et al..Am J Cardiol. 2013. 112(12): 1980-4
既往或目前正进行纵隔放疗
年轻患者 年龄大于65岁 非-美洲后裔 女性 21-三体综合征患者（先天愚型或伸舌样痴呆）， 合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物
Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol 21 Suppl 5:v277-v282; 2010
• 合计纳入55项RCT，该分析结果如下： 蒽环类药物临床心毒性风险评估
类别
OR
含蒽环VS不含蒽环
5.43
载盐酸阿霉素液态氟碳脂质体对乳腺癌治疗效果
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。