药物化学第九章

【作用机制】
可逆性地抑制二氢叶酸 还原酶
–使二氢叶酸还原为四氢叶 酸的过程受阻
【发现——磺胺】
❖ 早在1908年就被合成 -仅作为合成偶氮染料的中间体
50年代磺胺类药物的发现开创了化学治疗药物的新纪 元 因为感染性疾病减少到了30 % 。这是人类在战胜疾病 历史上的光辉一页 。
OO S NH2
H2N
【发现——磺胺的飞速发展】
到1946年合成5500种磺胺，有20多个在临床上使用
致病菌
Magic bullet
埃利希.P （德国细菌学家，化学治疗药物之父 ， 砷凡钠明606的发明人） －1908年提出化学治疗的概念
-能选择性地杀死病原微生物， 而不伤害人体的药物。
化学治疗药分类
喹诺酮类抗菌药
抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物
第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂
抗癌药物等设计中
【理化性质】
※ 酸碱性
• 其钠盐水溶液能吸收空气中的CO2，析出 磺胺嘧啶沉淀
•在稀盐酸、强碱中溶解
碱性 H2 N
OON S NN H
酸性
磺胺嘧啶盐
❖ 磺胺嘧啶银
-具有抗菌作用和收敛作用 -用于烧伤、烫伤创面的抗感染 -对绿脓杆菌有抑制作用
❖ 磺胺嘧啶锌
-用于烧伤、烫伤创面的抗感染
从副作用发现新药
❖ 发现了具有磺胺结构的
-利尿药 -降血糖药
OO S
H2N
OO S NH
Cl
N H
CH3
氢氯噻嗪
OO O
S N H
N N H
Fra Baidu bibliotek
格列齐特
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)
O ON S NN H
H2 N
•SD
【结构和名称】
O ON S NN H
H2 N
4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide
按作用时间分
❖ 短效磺胺 ❖ 中效磺胺 ❖ 长效磺胺
磺胺异噁唑 磺胺嘧啶 磺胺地托辛
按作用部位分
❖ 全身感染用磺胺 ❖ 肠道磺胺 ❖ 局部感染用药
磺胺异噁唑 酞磺胺噻唑 磺胺醋酰钠
按化学结构分
N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1，N4-取代磺胺
抗菌增效剂
甲氧苄啶(Trimethoprim)
★ 甲氧苄氨嘧啶
微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA） 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续
☆ 代谢拮抗
※ 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干 扰基本代谢物的利用
※ 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子，导致致死合成，从而影响细胞的 生长
☆ 抗代谢物的设计
※ 多采用生物电子等排原理 ※ 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及
磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等
由于磺胺嘧啶在脑脊液浓度较高，对预防流行性脑 炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地。
OO N
SN
S
H
H2 N
磺胺噻唑 (Sulfathiazole)
【作用机制】 （Wood-Fields学说）
❖ 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基 苯甲酸（PABA） 产生竞争性拮抗
❖ 干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻， 因此有抑菌作用
antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
简介
磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 –使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制
从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 对药物化学的发展起到了重要的作用
可溶性百浪多息
O HN
SO3 Na
OO
S
可溶NH性2 N N 百浪多息
SO3 Na
【发现——基本结构】
☆ 推断百浪多息在体内代谢成磺胺而产生抗菌作用
OO S NH2
H2 N
1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无 效，只有在体内显效。 3、从服药病人尿中分离得到对氨基苯磺酰胺
OO N SN N Ag
H2N
OO N
SN N
H2N
Zn
N NS
NH2
N OO
※ 鉴别反应
•芳香伯胺反应：发生重氮化反应,生成橙红 色沉淀
•与芳香醛缩合反应：生成具有颜色的希夫碱
磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol)
OO
NO
SN H
H2 N
SMZ （新诺明）
复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用
第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic agents
化学治疗（Chemotherapy)
用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微 生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它 们所致疾病的治疗.(简称化疗）
化学治疗药
用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染， 寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等
人类最大的灾难 战争 瘟疫 饥荒 死亡
★ 磺胺增效剂 也是磺胺伴侣
★ TMP
NH2
O N
H2N N
O O
【结构和化学名】
NH2
4
3N
5
2
H2 N
6
N1
O
O O
❖ 5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺
【发现】
5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物 对二氢叶酸还原酶的抑制作用 对G+和G-具有广泛的抑制作用
【发现——百浪多息】
1932年发现了百浪多息（Prontosil） –可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染
百浪多息
–磺次胺年类报药告物了的用先百驱浪百多浪息多治息疗的由出葡现萄，球奠菌定引了起磺败胺血类症药的物第发一展个(P基病础例ro。ntosil)
NH2 NN
OO S NH2
百浪多息
H2 N
O H2N
OH
PABA和叶酸
❖ 叶酸为微生物生长中必要物质 ❖ 构成体内叶酸辅酶的基本原料 ❖ PABA是体内合成叶酸的原料
磺胺类药物的抗菌机制
竞争性拮抗 Bell-Roblin学说
由于分子大小、电荷分布及其相似的缘故
选择性
磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢
人体可从食物中摄取FAH2
微生物对磺胺类药物都敏感
【构效关系】
其它芳环或引入其它基 团，活性降低或丧失
单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失
其它基团取代保持或 丧失活性，在体内转 变为游离氨基的取代 基替代可保留活性
4
H2 N
OO
S
1
N
R
H
用电子等排体代替磺酰 氨基，抗菌作用减弱
氨基与磺酰氨基必须互为对位， 邻位及间位异构体无抗菌活性
【分类】